科學(xué)家有望開發(fā)出治療肺結(jié)核的靶向性藥物
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature Chemical Biology上的研究報告中，來自普渡大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了攔截機(jī)體免疫系統(tǒng)對肺結(jié)核產(chǎn)生反應(yīng)的機(jī)制，這或許就為科學(xué)家們提供了一種新型藥物靶點(diǎn)來幫助開發(fā)治療肺結(jié)核的新型藥物。文章中研究者闡明了結(jié)核分枝桿菌如何關(guān)閉人類細(xì)胞對細(xì)菌產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。
肺結(jié)核是一種因感染結(jié)核分枝桿菌而引發(fā)的傳染性疾病，該疾病往往會引發(fā)咳嗽、發(fā)燒、盜汗、體重降低，疾病嚴(yán)重時甚至?xí)l(fā)個體死亡。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入到人類細(xì)胞中時，細(xì)菌DNA和其制造的c-di-AMP就會提醒宿主細(xì)胞細(xì)菌的存在，人類細(xì)胞隨后就會通過產(chǎn)生一種名為cGAMP的信使分子來產(chǎn)生反應(yīng)，從而放大機(jī)體的免疫反應(yīng)，進(jìn)而殺滅細(xì)菌。
同時人類細(xì)胞還能夠產(chǎn)生一種名為ENPP1的分子，這種分子能夠降解cGAMP分子，這樣一來就會關(guān)閉機(jī)體細(xì)胞同免疫反應(yīng)之間的通訊。研究者Sintim說道，免疫反應(yīng)往往由活性氧以及氮分子參與，其能夠殺滅細(xì)菌但同時還會誘發(fā)機(jī)體間接的損傷，或者殺死宿主細(xì)胞，這是應(yīng)對細(xì)菌的一種精細(xì)化反應(yīng)，一旦被細(xì)菌“察覺到”其就會關(guān)閉機(jī)體這種反應(yīng)。
研究者發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌能夠找到一種關(guān)鍵途徑來關(guān)閉宿主細(xì)胞的“救援信號”，通過產(chǎn)生一種名為循環(huán)二核苷酸磷酸二酯酶（CdnP）的酶類，結(jié)核分枝桿菌就能夠降低細(xì)胞中cGAMP信使分子的濃度，從而就會加重人類細(xì)胞中磷酸二酯酶ENPP1快速降解任何cGAMP的效應(yīng)，從而就會較早地關(guān)閉免疫反應(yīng)。
研究者Sintim認(rèn)為，宿主機(jī)體的cGAMP從來不會達(dá)到一個足夠的濃度來激活機(jī)體免疫反應(yīng)，這也是細(xì)菌所演化出的一種抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的有效性策略。研究者隨后就檢測了這種假設(shè)，他們開發(fā)出了一種缺失CdnP蛋白的結(jié)核分枝桿菌，并在小鼠模型中進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比野生型小鼠而言，這種細(xì)菌突變體小鼠的存活時間比前者長兩倍多，這就表明，CdnP在抑制機(jī)體免疫反應(yīng)上扮演著重要的作用。
隨后研究者合成了cGAMP分子，并且調(diào)查了是否其能夠作為CdnP的底物，這樣一來CdnP就能夠像研究者預(yù)測的那樣來降解人類細(xì)胞中的相應(yīng)分子了；研究者說道，結(jié)核桿菌中的CdnP蛋白如今已經(jīng)成為了一種新型潛在的藥物靶點(diǎn)，如果利用該分子能夠抑制或使得CdnP失活，那么或許就能夠改善肺結(jié)核患者機(jī)體的免疫反應(yīng)了。
目前研究者已經(jīng)鑒別出了多種分子能夠結(jié)合并且抑制CdnP，但距離他們開發(fā)新型靶向性藥物還存在一段距離，后期研究中研究者希望喜劇去尋找新型化合物來觀察是否其能夠潛在地抑制細(xì)菌中這種新型的CdnP藥物靶點(diǎn)。
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