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江蘇菲亞生物科技有限公司

靶向“無藥可及”的癌基因

時間:2016-12-15閱讀:116
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    RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變,是zui受制藥商追捧的癌癥靶點之一。然而,由于突變RAS蛋白缺乏結(jié)合藥物的口袋,這一直是一個難以達到的目標。在一項新研究中,研究人員鑒別出了一個靶向這一重要癌基因的新機制。

    在許多zui常見且致命的腫瘤,包括胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌中,常??梢杂^察到RAS基因(HRAS, KRAS and NRAS)突變。盡管分子腫瘤學(xué)家在了解這些突變以及它們對細胞信號的影響上取得了一些重大進展,然而在開發(fā)系統(tǒng)靶向RAS癌基因藥物方面卻進展緩慢。這使得這一領(lǐng)域的許多人將RAS標記為“無藥可及”的癌基因。

    一個科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)了能夠同時抑制RAS癌基因激活的不同信號通路的*小分子。這一小分子也叫做rigosertib或ON01910.Na,其發(fā)揮蛋白質(zhì)間互作抑制劑作用,阻止了RAS與一些將細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎男盘柕鞍祝ò≧AF、PI3K及其他蛋白)結(jié)合。這一多學(xué)科研究小組完成了一些結(jié)構(gòu)實驗,確認了rigosertib的作用方式,還證實了這一靶向機制在治療幾種RAS驅(qū)動癌癥方面的潛力。

    這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個重大突破。Rigosertib的作用機制代表了攻擊棘手RAS癌基因的一種新范式。我們當前的焦點是要利用來自我們研究的信息和rigosertib,設(shè)計出新一代的小分子RAS靶向療法,我們感到非常興奮的是獲得了近期鑒別出來的一些化合物,我們認為它們可以改善Rigosertib的一些特性。

    當前這種藥物正在多個地方的III期臨床試驗中用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)。

    突變的RAS癌基因被證實與30%的人類癌癥有關(guān),KRAS是其zui突出,侵襲性的成員。KRAS作為一種信號分子——一個蛋白質(zhì)開關(guān),可觸發(fā)一系列分子事件,致使細胞失控性生長和存活,促進腫瘤形成。2015年7月,來自德國科隆大學(xué)的研究人員證實,可聯(lián)合給予Chk1和MK2抑制劑來治療KRAS或BRAF突變腫瘤。

    一項新研究報告稱,發(fā)現(xiàn)癌細胞利用了一種突變基因KRAS來脅迫鄰近健康組織幫助癌癥生長和擴散。研究人員發(fā)現(xiàn),健康細胞被說服,釋放出了癌細胞自身無法分泌的一些*的生長信號,隨后癌細胞利用了它們來實現(xiàn)增殖。他們的研究闡明了癌細胞與正常細胞之間彼此溝通的機制,這有可能為癌癥治療開辟一些新途徑。

    2013年11月,研究人員鑒別并利用了K-Ras一個新發(fā)現(xiàn)的“阿喀琉斯之踵”。這一薄弱點就是HHMI研究人員Kevan M. Shokat和同事們在K-Ras上新發(fā)現(xiàn)的一個 “口袋”(結(jié)合位點)。Shokat和他的研究小組設(shè)計出了一種化合物,證實它可以進入到這一口袋里,抑制突變K-Ras的正常活性,但不會影響正常的蛋白。

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