制藥用水廣泛應(yīng)用在制藥企業(yè)的生產(chǎn)過程和藥物制備的過程中，其中純化水、注射用水的制備和運(yùn)用尤為重要。這就要求各方人員（包括藥企、設(shè)計(jì)、施工、驗(yàn)證各階段參與人員）熟悉其特性和要求，并結(jié)合新版GMP正確有效的應(yīng)用到生產(chǎn)實(shí)踐中去。

一、純化水、注射用水的定義和用途
1.1純化水的定義和用途
 

       純化水為采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水其廣泛于注射用水（純蒸汽）制備的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料一次洗滌用水；注射劑、無菌藥品瓶子的初洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料精制等。

1.2注射用水的定義和用途
       注射用水為蒸餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水，無熱原。其廣泛應(yīng)用于無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料一次精洗用水；注射劑、無菌沖洗劑配料；無菌原料藥精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的洗滌用水等?！吨腥A人民共和國藥典》2010年版、歐洲藥典7、《美國藥典/國家處方集》對純化水、注射用水的水質(zhì)要求和具體用途均有較詳細(xì)的敘述，這里不再贅述。

二、新版GMP對制藥用水的具體要求及應(yīng)對方案
2.1純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕

        純化水、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的輸送管道一般采用PVC、PPR或其他合適的材質(zhì)。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)釆用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料，采用不銹鋼，尤其是316L。不銹鋼是指耐空氣、蒸汽、水等弱腐蝕介質(zhì)和酸、堿、鹽等化學(xué)浸蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼，又稱不銹耐酸鋼。在日常使用中存在中國、日本、美國三個標(biāo)準(zhǔn)的不銹鋼型號。

2.2管道的設(shè)計(jì)和安裝
       應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管；純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70°C以上保溫循環(huán)。

       新的GMP對整個制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提出了更高的要求，在同時對運(yùn)行過程中的監(jiān)測記錄也提出了相應(yīng)的要求。為了有效控制微生物污染且同時控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，在制備、存儲、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)上從傳統(tǒng)的送水管路轉(zhuǎn)變?yōu)檠h(huán)系統(tǒng)，增加了更多的在線監(jiān)測記錄設(shè)備并相應(yīng)采用了更多的消毒滅菌設(shè)備。

2.2.1預(yù)處理設(shè)備要求

       為防止原水污染，預(yù)處理設(shè)備的原水水質(zhì)必須達(dá)到國家飲用水水質(zhì)要求（標(biāo)準(zhǔn)參照GB5749—2006)；多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放；活性炭過濾做為有機(jī)物的集中地，除滿足上述要求外，還應(yīng)增加蒸汽消毒功能；考慮到紫外線的光強(qiáng)和時間成反比，要求有時間和光強(qiáng)記錄儀；為保持水質(zhì)穩(wěn)定，混床的去離子水應(yīng)循環(huán)使用；

2.2.2純化水制備的要求

       純化水一般采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法制備形成，固不同的制備方法有不同的要求，具體如：離子交換法采用混床，應(yīng)能連續(xù)再生，并具有無流量和低流量時連續(xù)流動的措施，以此保證持續(xù)循環(huán)；采用反滲透法，裝置在進(jìn)口處須安裝3.0um的水過濾器；采用蒸餾法的，宜釆用多效蒸餾水機(jī)，其316L不銹鋼材料內(nèi)壁應(yīng)電拋光（拋光度Ra^240目）并要有鈍化處理。

2.2.3注射用水制備的要求

       《中華人民共和國藥典》2010年版明確注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，通過汽_水分離器去除熱原；采用316L醫(yī)藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)，其316L不銹鋼材料內(nèi)壁應(yīng)電拋光（拋光度Ra<240目）并要有鈍化處理；裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時自動轉(zhuǎn)向排水。

2.2.4儲罐的要求

       儲罐的基本要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學(xué)品對貯罐消毒；貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑，有助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成。儲罐對水位的變化要做補(bǔ)償，通常采用呼吸器和自控充氮兩種方法。采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；儲罐上安裝0.2um疏水性的通氣過濾器（呼吸器）并可以加熱消毒或有夾套；能經(jīng)受至少121°C高溫蒸汽的消毒；排水閥采用不銹鋼隔膜閥；若充以氮?dú)猓氀b0.2um的疏水性過濾器過濾。

2.2.5輸送泵的要求

       采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；衛(wèi)生夾頭作連接件；潤滑劑采用純化水或注射用水本身；可*排除積水。

2.2.6熱交換器的要求

       熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如：采用316L不銹鋼制；按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì)；電拋光和鈍化處理；可*排除積水。

2.2.7管路及分配系統(tǒng)的要求
       管路及分配系統(tǒng)應(yīng)考慮到能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。

       為阻止生物膜的形成，輸送水泵的出水應(yīng)為“紊流式”，分配排放過程中避免低流速；管路采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光并做鈍化處理；連接方式可以是熱熔式氬弧焊焊接，或者衛(wèi)生夾頭分段連接；為去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖，閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥；分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時能夠*排空；采用循環(huán)管路，回水流入儲罐，釆用串聯(lián)連接。使用點(diǎn)閥門處的“盲管”段長度，對于加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑；管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121°C。

2.3應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄制藥用水系統(tǒng)的運(yùn)行，需考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒，

       通常有兩種運(yùn)行方式：批量式運(yùn)行方式，將水做為產(chǎn)品形成批號，從安全性角度，在化驗(yàn)期將定量的水隔離，直至有化驗(yàn)結(jié)果；直流式運(yùn)行方式，連續(xù)供水，一邊制備一邊使用。
為確保用水自始至終處于受控狀態(tài)，建立定期監(jiān)測機(jī)制.對于驗(yàn)證和安全使用至關(guān)重要，日常的管理要求如：按操作、維修規(guī)程管理；制定關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測計(jì)劃，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)并執(zhí)行；制定定期消毒/滅菌計(jì)劃并執(zhí)行；制備設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃及執(zhí)行；關(guān)鍵制備設(shè)備（包括主要的零部件）、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件變更的管理。

三、制藥用水系統(tǒng)安裝確認(rèn)
設(shè)備驗(yàn)證分為DQ(設(shè)計(jì)確認(rèn)）、IQ(安裝確認(rèn)）、0Q(運(yùn)行確認(rèn)）、PQ(性能確認(rèn)）四個階段，現(xiàn)就關(guān)注的IQ階段進(jìn)行簡要描述。
3.1安裝確認(rèn)所需文件
       有認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)；水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；儀器儀表的檢定記錄；設(shè)備操作手冊及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程。
3.2安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容

安裝確認(rèn)主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。

3.2.1制備裝置的安裝確認(rèn)

       制備裝置的安裝確認(rèn)是指設(shè)備安裝后，對照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范。制備裝置主要有機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、電滲析、混床、水泵、蒸餾水機(jī)等，檢査的項(xiàng)目有電氣、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水、過濾器等的安裝、連接情況。

3.2.2分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)

3.2.2,1管道、閥門材質(zhì)

       確認(rèn)是否采用設(shè)計(jì)要求的管道、閥門材質(zhì)，一般管道為316L材質(zhì)，閥門采用316L隔膜閥；

3.2.2.2管路的連接和試壓
       采用熱熔式氬弧焊焊接的，要求內(nèi)壁成形光滑，應(yīng)檢查焊接質(zhì)量、記錄焊接接頭的數(shù)量，并做X光拍片。如為夾套管，內(nèi)管要先拍片。常規(guī)采用自動氬弧熱熔式焊機(jī)，核定焊接參數(shù)后焊接。

       連接完成后用去離子水試壓，試壓壓力為工作壓力的1.5倍，無滲漏為合格。

3.2.2.3管路的清洗、鈍化、消毒
       管路的清洗、鈍化、消毒處理可大致遵循以下步驟：循環(huán)預(yù)沖洗一堿液循環(huán)清洗一純化水沖洗一鈍化一純化水再次沖洗一純蒸汽消毒。
       循環(huán)預(yù)沖洗：準(zhǔn)備儲罐、水泵、流量計(jì)，與需鈍化的管道連成一個循環(huán)通路，在儲罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環(huán)，15分鐘后打開排水閥，循環(huán)排放。
       堿液循環(huán)清洗：準(zhǔn)備NaOH化學(xué)純試劑，加入熱水（溫度不低于70V)按1:100配置堿液，用水泵加以循環(huán)，30分鐘后打開排水閥。
       純化水沖洗：將純化水加入儲罐，用水泵加以循環(huán)，循環(huán)排放，當(dāng)出水點(diǎn)和儲罐中水的電阻率一致后，打開排水閥，保持30分鐘以上。
       鈍化：用純化水和純硝酸配制8：100的酸液，在49一52°C溫度下循環(huán)60分鐘后排放。
       純化水再次沖冼：將純化水加入儲罐，用水泵加以循環(huán)，循環(huán)排放，當(dāng)出水點(diǎn)和儲罐中水的電阻率一致后，打開排水閥，保持30分鐘以上。
       純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個管路系統(tǒng)，每個使用點(diǎn)至少沖洗15分鐘。

       上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)均應(yīng)加以記錄、存檔。

3.2.3儀器儀表的校準(zhǔn)
       系統(tǒng)中的儀器儀表必須定期校驗(yàn)，控制允許誤差。常用的儀表有：電導(dǎo)儀、時間控制器、流量計(jì)、溫度控制儀、壓力表及分析水質(zhì)用的各種儀器。

四、總結(jié)
       制藥用水是藥品生產(chǎn)過程中重要的原輔材料，在新版GMP的指導(dǎo)下保證用水質(zhì)量、保證產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)際應(yīng)用中我們還應(yīng)該在優(yōu)選設(shè)備、合理儲存及分配、在線監(jiān)控、規(guī)范操作等方面下大力氣，保證制藥用水環(huán)節(jié)的安全穩(wěn)定供給，為整個制藥的生產(chǎn)過程提供強(qiáng)有力的保障。