1）根據(jù)《中國藥典》（2010版）和相關(guān)文獻，合成*和合成樟腦的雜質(zhì)主要有機揮發(fā)物，可采用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MS）進行檢測，具體操作為：取適量的樣品，分別用乙酸乙酯和正庚烷定容于容量瓶中，制成樣品溶液，精確量取1µl樣品注入GC-MS，記錄色譜圖，通過圖譜分析，確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并采用面積歸一法，計算各雜質(zhì)的含量。對于含量較低的物質(zhì)，通過頂空固相微萃取法（HS-SPME）提取和富集，再注入GC-MS分析，具體操作為：稱取適量研磨后的樣品，置于頂空瓶中，蓋上蓋子，插入預(yù)熱后的萃取頭，于80 oC頂空萃取60 min，然后放入GC-MS進樣口進行脫附分析。在實現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制”的三個必需關(guān)鍵技術(shù)中,對微量雜質(zhì)組分的毒性評價是薄弱的環(huán)節(jié). 按ICH的規(guī)定[1], 當(dāng)化學(xué)原料藥中的雜質(zhì)含量大于0.15%時,應(yīng)當(dāng)對其限度的合理性進行評估(qualification). 當(dāng)缺乏足夠的生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)時, 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性相關(guān)(QSPR/QSAR)分析方法可以用來初步評價、預(yù)測化合物的危險性. 國內(nèi)的結(jié)構(gòu)-毒性的關(guān)系研究主要集中在對環(huán)境污染物的研究. 如應(yīng)用電拓撲狀態(tài)指數(shù)(electrotopological state indices, E-state indices)預(yù)測有機污染物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)性質(zhì)[73]; 采用原子類型電拓撲指數(shù)(ETSIAT)為結(jié)構(gòu)描述子, 研究脂肪醇毒性的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)[74]; 應(yīng)用理論線性溶劑化能關(guān)系(TLSER)模型探討35 種有機磷酸酯類(OP)化合物的結(jié)構(gòu)及其對家蠅急性毒性的關(guān)系[75], 應(yīng)用基因表達式編程探討88 種醛類化合物分子結(jié)構(gòu)與大鼠急性毒性的定量構(gòu)效關(guān)系[76]; 周魯?shù)葘?類抗生素[77]、喹諾酮類藥物[78]的定量構(gòu)動關(guān)系(QSPR)進行了探討; 這些研究方法對探討微量雜質(zhì)組分的毒性評價具有重要的借鑒作用. 甘慧等綜述了幾類代表性化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的情況,包括苯醌亞胺、噻吩環(huán)、氮翁離子、環(huán)氧化物、硫脲等, 試圖從代謝角度揭示藥物分子結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間的關(guān)系[79]; 林葉新等對苯甲酸等14 種食品防腐劑及叔丁基對苯二酚等6 種食品抗氧化劑的大鼠急性經(jīng)口毒性[Log(LD50)]與其化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系進行了探討[80];提示對藥品中雜質(zhì)組分的毒性評價已經(jīng)引起關(guān)注.但如何將對雜質(zhì)組分的毒性評價與雜質(zhì)的質(zhì)控限度
深圳藥物結(jié)構(gòu)確認及雜質(zhì)分析-中科院CMA資質(zhì)
3、1H -1H COSY譜
譜寬3787.879×3787.879Hz，采樣點2048×256，FT1024×512。
譜中的δ 1.05與δ 3.79相關(guān)，是乳酸1′位甲基質(zhì)子與2'位次甲基質(zhì)子的偶合，δ 1.61與δ 1.88相關(guān)，是3位（4位）CH2兩個質(zhì)子之間的偶合。δ 1.61（δ 1.88）與δ 2.71相關(guān)，是3位（4位）CH2質(zhì)子與2位（1位）CH質(zhì)子的偶合。δ 2.32 與δ 2.71是5位（7位）CH2兩個質(zhì)子之間的偶合。δ 4.62與δ 4.93是6位NH2 兩個質(zhì)子之間的偶合, δ 4.82與δ 5.13、δ 4.93與δ 5.06是8位NH2 兩個質(zhì)子之間的偶合。數(shù)據(jù)見附表3。
深圳藥物結(jié)構(gòu)確認及雜質(zhì)分析-中科院CMA資質(zhì)
