白介素12(Interleukin- 12  IL- 12)是調(diào)節(jié)宿主免疫反應的關鍵分子，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎癥細胞因子 。由美國的Kobayashi等發(fā)現(xiàn)，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，可誘導外周血細胞、T細胞、NK細胞產(chǎn)生γ－干擾素 。近年來，IL- 12基因多態(tài)性被認為是促成多種惡性腫瘤發(fā)生的危險因素，如宮頸癌、 鼻咽癌、肝癌、大腸癌等。

IL- 12由p35和p40兩個亞基連接的組成的異二聚體蛋白 。IL- 12與其受體IL- 12R結合發(fā)揮生物學作用，IL- 12R主要存在于T細胞與NK細胞表面，  由β1、 β2鏈組成：  IL- 12Rβ 1為IL- 12信號轉導所必需；  IL- 12Rβ2與IL- 12結合力強，決定對IL- 12的反應性，與β1鏈結合時可提高受體親和力 。兩條鏈同時參與信  號傳導的正常進行。

IL- 12通過NK細胞及細胞來發(fā)揮免疫作用：

IL- 12是激活NK細胞效應的細胞因子,在機體感染早期，一方面IL- 12直接作用于NK細胞、T細胞上的IL- 12Rβ受體，通過激活激酶JAK信號轉導及轉錄活化因子STAT4的信號途徑實現(xiàn)刺激NK細胞的增值、活化，誘導機體產(chǎn)生IFN-γ ，使NK細胞毒性增強，抑制早期病毒復制 。另一方面，IL- 12可以 促Th0細胞向Th1方向分化成熟,誘導Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，增強 Th1型細胞因子應答及引起細胞免疫 。同時，Th1細胞通過CD40/CD40L途徑誘導抗原提呈細胞 (APC)  分泌IL- 12，形成高效的正反饋調(diào)節(jié)機制來增強Th1的應答，使得T淋巴細胞被激活，從而病情發(fā)展得以控制 。而隨著炎癥刺激時間的不斷延長，IL- 12通過對STAT信號通路的3個微小RNA (miR132、miR212和miR200a)  的上調(diào)表達，特異性的使得其通路負調(diào)控表達使JAK/STAT4信號通路受阻，負反饋使得IL- 12減少，產(chǎn)生IFN-γ減少，從而誘導NK細胞凋亡。

血管生成是腫瘤生長和轉移的核心，隨著腫瘤生長并變得缺氧，腫瘤細胞分泌大量的促血管生成生長因子，  同時沒有有效的抗血管生成因子，從而引起血管不受控制的生長并促進腫瘤進展 。在多種臨床前抗腫瘤動物模型實驗中，證明IL- 12不僅增強宿主免疫細胞的浸潤和功能，更令人驚訝的是，抑制了腫瘤內(nèi)新生血管的發(fā)展 。IL- 12在腫瘤微環(huán)境中除延遲腫瘤生長外，還引起了脈管系統(tǒng)的深刻形態(tài)學變化，抑制腫瘤血管上的血管內(nèi)皮生長因子受體3 (VEGFR3)  。結果發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞內(nèi)IL- 12通過刺激T細胞免疫產(chǎn)生的IFN-γ以兩種方式抑制VEGFR3的表達：直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞和作用于腫瘤浸潤淋巴細胞間接改變內(nèi)皮細胞的VEGFR3表達。

基于這種能力，表明IL- 12在抗腫瘤治療中有巨大的潛能，對IL- 12治療腫瘤的研究熱度從未停止過 。在臨床前研究和動物模型中IL- 12治療癌癥的效果令人鼓舞，但其毒副作用阻礙了臨床應用發(fā)展 。上世紀90年代，旨在確定對IL- 12治療最易感的腫瘤、最大耐受劑量的以及最佳治療方案 。結果表明IL- 12其治療指數(shù)非常狹窄并且有嚴重的毒副反應 。用初始安全劑量的IL- 12可以后顯著抑制腫瘤細胞，但隨著時間以及劑量的增多，導致血液中IL- 12誘導的    IFN-γ濃度的適應性的逐漸下降，出現(xiàn)全身性類流感樣癥狀，并且出現(xiàn)難以控制的骨髓、肝臟毒性 ?？紤]到IL- 12的高毒性，近年來修訂其使用策略 。

通常 IL- 12的療法可以分為三類：   

(1)  活性非特異性免疫治療，旨在激活主要抗原反應的先天機制，例如單獨使用IL- 12或與化療聯(lián)合應用或單克隆抗體；

(2)  主要針對刺激適應性抗腫瘤反應的活性特異性“疫苗"方法，例如，使用IL- 12作為腫瘤細胞或腫瘤抗原衍生肽的佐劑；   

(3)  基因治療，包括細胞過濾 治療 。現(xiàn)大多數(shù)臨床試驗僅限于IL- 12在瘤內(nèi)、局部治療，這種做法不僅是避免毒性作用，更是誘導特異性抗腫瘤機制。

鑒于上述臨床研究的樂觀結果，在改進的臨床前試驗IL- 12的腫瘤免疫治療可以在癌癥患者中產(chǎn)生有意義的治療效果。