近日，來(lái)自華大基因、深圳市第二人民醫(yī)院等單位的科研人員通過(guò)對(duì)302例泌尿系統(tǒng)腫瘤患者樣本研究，發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變與泌尿系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切，可作為鑒別、診斷和監(jiān)測(cè)泌尿系統(tǒng)腫瘤疾病的一個(gè)重要生物學(xué)標(biāo)志物。此外，科研人員對(duì)TERT啟動(dòng)子突變的生物學(xué)功能及其在癌癥發(fā)生中的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，為泌尿系統(tǒng)腫瘤特別是尿路上皮癌（膀胱癌和腎盂癌）的診斷、預(yù)后和治療提供了新思路。研究成果在《歐洲泌尿科學(xué)》（European Urology）雜志上在線(xiàn)發(fā)表。

　　人的端粒酶是一種核糖核蛋白復(fù)合物，在正常人體組織中，其活性是被抑制的，而在大約80%～ 90%人類(lèi)腫瘤中可被激活。因此，端粒酶重新激活被認(rèn)為是癌變細(xì)胞中一個(gè)帶有普遍性意義的生物學(xué)標(biāo)志。TERT是端粒酶的一個(gè)重要組成部分。據(jù)報(bào)道，TERT在多種腫瘤或癌癥細(xì)胞（如胰腺癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、食道癌等）中發(fā)生了特異性表達(dá)，并被當(dāng)作區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的標(biāo)志。

　　在本研究中，科研人員對(duì)302例泌尿系統(tǒng)腫瘤樣本的TERT核心啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行了測(cè)序研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有43%（130／302）的腫瘤樣本的TERT核心啟動(dòng)子發(fā)生了體細(xì)胞突變，并且這些突變?cè)诓煌?lèi)型的泌尿系統(tǒng)腫瘤之間差別很大。在膀胱癌和腎盂癌中均發(fā)現(xiàn)了TERT核心啟動(dòng)子高頻突變，但這些突變?cè)谕该骷?xì)胞腎細(xì)胞癌和腎上腺腫瘤中較為罕見(jiàn)，在睪丸癌和前列腺癌中未被發(fā)現(xiàn)。

　　為了評(píng)估TERT啟動(dòng)子突變潛在的生物學(xué)功能，科研人員通過(guò)TALENs技術(shù)將相關(guān)突變（-124G> A和-146G> A）導(dǎo)入膀胱癌T24細(xì)胞株，然后觀察這些突變所造成的功能變化。研究結(jié)果表明，含有TERT啟動(dòng)子突變等位基因的膀胱癌細(xì)胞TERT表達(dá)水平明顯升高。他們認(rèn)為這些突變可能有利于TERT啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而增強(qiáng)TERT的表達(dá)。在進(jìn)一步的研究中，研究人員使用抗轉(zhuǎn)錄因子Ets1抗體進(jìn)行了染色質(zhì)免疫共沉淀檢測(cè)，結(jié)果顯示，在發(fā)生突變的T24細(xì)胞中TERT啟動(dòng)子區(qū)與轉(zhuǎn)錄因子Ets1的結(jié)合能力明顯上升。另外，平板劃痕修復(fù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TERT啟動(dòng)子突變使膀胱癌細(xì)胞T24的侵襲能力得到了顯著提高。

　　借助于臨床數(shù)據(jù)分析，科研人員還發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變明顯富集于侵襲性和高階段的膀胱癌樣本中，并且含有TERT啟動(dòng)子突變的病人生存期大大短于不含突變的病人。此外，通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路分析，科研人員還發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變?cè)黾恿四[瘤組織基因組的不穩(wěn)定性。