RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變，而且代表著藥物zui為廣受歡迎的癌癥靶標之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這一目標一直難以實現(xiàn)。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院和紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標題為“A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling”。論文通信作者是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授E. Premkumar Reddy博士。

RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突變經(jīng)常在很多zui為常見和致命的腫瘤（包括胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌）中觀察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響方面取得重大進展，但是在開發(fā)系統(tǒng)性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒有取得任何進展。這種進展的缺乏導(dǎo)致這個領(lǐng)域的很多人將RAS視為一種“無藥可靶向（undruggable，也譯作無藥可治的，無藥可用的）”的癌基因。

在這項研究中，研究人員鑒定出*小分子能夠同時抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結(jié)合。研究人員開展結(jié)構(gòu)學(xué)實驗，證實了rigosertib的這個作用機制，并且證實這種靶向作用機制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅(qū)動的癌癥。

Reddy博士說，“這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個重大突破。rigosertib的作用機制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的信息，設(shè)計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動人心的是，我們zui近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”

在包括西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院在內(nèi)的幾個地方，這種候選藥物當前處于III期臨床試驗中用于治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）。留言：生物谷