盡管存在不同的觸發(fā)物，相同的一連串分子事件似乎導致中風、腦損傷和甚至阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中的腦細胞死亡。如今，在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員說，他們地發(fā)現(xiàn)一種位于這一連串事件末端的蛋白，即一種通過切割細胞的DNA給予致命性打擊的蛋白。他們說，這一發(fā)現(xiàn)潛在地為開發(fā)預防、阻止或削弱這一過程的藥物打開新的大門。相關研究結果發(fā)表在2016年10月7日那期Science期刊上，論文標題為“A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1”。

這些新的實驗是在實驗室培養(yǎng)的人細胞中開展的，并且是建立在約翰霍普金斯大學醫(yī)學院細胞工程研究所主任Ted Dawson博士和神經(jīng)學教授Valina Dawson博士早前研究的基礎上。他們的研究團隊發(fā)現(xiàn)盡管存在非常不同的病因和癥狀，腦損傷、中風、阿爾茨海默病、帕金森病和罕見的致命性遺傳病亨廷頓氏舞蹈病具有相同的一種*的被稱作parthanatos （希臘神話中死亡的象征）的“程序性”腦細胞死亡機制，以及參與這一過程的酶PARP。

Ted Dawson說，“我不能夠過分強調一種重要的細胞死亡形式是什么；它在幾乎所有的細胞損傷類型中發(fā)揮作用。”他的研究團隊與Valina Dawson研究團隊花了幾年時間來揭示parthanatos的一連串事件和所涉及的蛋白的作用之間存在的任何關聯(lián)。

在之前的研究中，研究人員已知道當一種被稱作線粒體凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor, AIF）離開它通常在細胞線粒體中的位置而遷移到細胞核中時，它觸發(fā)細胞核中的基因組發(fā)生切割和導致細胞死亡。

但是他們說，AIF本身并不切割DNA。因此，當時的博士后研究員Yingfei Wang博士（如今是美國德州大學西南醫(yī)學中心助理教授）利用蛋白芯片篩選上千種人類蛋白以便發(fā)現(xiàn)那些與AIF發(fā)生zui為強烈相互作用的蛋白。通過研究她發(fā)現(xiàn)的160種候選蛋白，她利用定制的被稱作小干擾RNA（siRNA）的分子在實驗室培養(yǎng)的人細胞中阻止這些蛋白中的每種蛋白的產(chǎn)生，而且是每次只阻止一種蛋白產(chǎn)生，以便觀察這樣做是否會阻止細胞死亡。

在這160種蛋白中，一種被稱作巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）的蛋白經(jīng)篩選后脫穎而出。Ted Dawson說，“我們發(fā)現(xiàn)AIF結合到MIF上，攜帶它進入細胞核，在那里，MIF切割DNA。我們認為這是parthanatos的zui終執(zhí)行步驟。”

研究人員還報道，他們在實驗室培養(yǎng)的人細胞中鑒定出阻斷MIF作用從而阻止這些細胞發(fā)生parthanatos的一些化學化合物。Ted Dawson說，他們計劃在動物體內測試這些化合物，并對它們進行修飾以便使得它們的安全性和有效性zui大化。

他提醒道，盡管已知parthanatos導致很多大腦疾病中的細胞死亡，但是迄今為止，MIF切割DNA的能力僅確切性地與中風相關聯(lián)---當小鼠體內的MIF基因失去功能時，由中風導致的大腦損傷顯著性降低。他說，“我們對發(fā)現(xiàn)MIF是否也參與帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病感興趣。” 他說，如果是這樣的話，而且如果MIF的一種抑制劑在試驗中取得成功，那么它可能對治療很多疾病產(chǎn)生影響。