人類與流感的戰(zhàn)爭(zhēng)，從未停止過(guò)。流感病毒就像一個(gè)難以捉摸的對(duì)手，它有時(shí)微不足道，有時(shí)卻又十分致命。人類從未遠(yuǎn)離它，但又難以認(rèn)識(shí)它。

　　進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代，科學(xué)家借助新的實(shí)驗(yàn)手段，終于能深入這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的腹地，摸清這個(gè)敵人的樣貌。

　　2009年，美籍青年科學(xué)家Christopher  Jr  Vavricka受中科院“外籍青年科學(xué)家計(jì)劃”資助，到中科院微生物所高福課題組開(kāi)展博士后研究。兩年下來(lái)，他同實(shí)驗(yàn)室成員一道，在流感病毒與結(jié)構(gòu)免疫學(xué)方面取得了許多重要進(jìn)展，也為中科院科技合作注入了新的血液。

　　10月21日，《公共科學(xué)圖書(shū)館·病原學(xué)》雜志發(fā)表了Vavricka等人的研究，該研究*次從蛋白水平上，系統(tǒng)全面地比較了4種抗流感藥物對(duì)流感病毒上3種不同結(jié)構(gòu)蛋白的抑制效果和結(jié)合模式差異。

　　保守的神經(jīng)氨酸酶

　　流感病毒的高度變異性，是人類難以攻克流感的關(guān)鍵。

　　因此，科學(xué)家們開(kāi)始在千變?nèi)f化的流感病毒上尋求不變的地方。神經(jīng)氨酸酶（NA）是位于流感病毒囊膜表面的重要糖蛋白，在病毒侵染末期催化新生病毒顆粒的釋放，幫助病毒粒子遷移。

　　NA功能上的重要性和結(jié)構(gòu)上的保守性，使它成為重要的藥物靶點(diǎn)。達(dá)菲（Oseltamivir）和樂(lè)感清（Zanamivir）就是根據(jù)NA結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的傳統(tǒng)靶向性抑制劑。

　　A型流感病毒的NA有9個(gè)血清型：N1~N9，根據(jù)序列特點(diǎn)，它們可分為兩組：*組（N1，N4，N5和N8）和第二組（N2，N3，N6，N7和N9）。*組和第二組NAzui主要的區(qū)別在于*組NA的酶活區(qū)域有一個(gè)150-洞。

　　在2009甲型H1N1大流感暴發(fā)之際，微生物所高福研究員帶領(lǐng)課題組研究人員啟動(dòng)了對(duì)2009甲型H1N1大流感NA蛋白的相關(guān)研究。

　　2010年，研究人員發(fā)現(xiàn)，09N1序列上屬于*組NA成員，結(jié)構(gòu)上卻缺乏了*組NA所*的150-洞，該研究成果發(fā)表在《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上。

　　高福課題組對(duì)流感病毒的深刻理解獲得了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。Vavricka也應(yīng)邀在《科學(xué)通報(bào)》雜志上撰寫(xiě)封面文章，對(duì)2009甲型H1N1流感病毒表面兩個(gè)重要蛋白——血凝素（HA）和NA的特點(diǎn)作了詳細(xì)分析。

　　破解藥物作用奧秘

　　然而，道高一尺，魔高一丈。隨著達(dá)菲給藥的增多，2009年8月14日，香港出現(xiàn)了*對(duì)達(dá)菲呈抗藥性的“甲流”病例。同年11月，英美兩國(guó)在同一天報(bào)告了9例抗藥病例。

　　耐藥毒株的出現(xiàn)，加速了一些新型NA抑制劑的研發(fā)。2010年4月，日本批準(zhǔn)使用了Laninamivir及其前藥CS-8958，用于治療對(duì)達(dá)菲具有抗藥性的流感病毒感染。

　　此前，人們已經(jīng)在病毒水平上了解了幾種抗甲流藥物的抑制效果，但要真正與這個(gè)狡猾的對(duì)手過(guò)招，人類的認(rèn)識(shí)恐怕還要深入到蛋白水平。

　　為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)傳統(tǒng)和新型NA抑制劑與不同組NA的結(jié)合模式和結(jié)構(gòu)特征，Vavricka等選取N5、09N1和1957大流感的N2為研究對(duì)象，它們分別代表典型的*組NA成員，非典型的*組NA成員和典型的第二組NA成員，系統(tǒng)比較了這些體外制備的蛋白與4種NA抑制劑：達(dá)菲、樂(lè)感清、Laninamivir和CS-8958的結(jié)合特點(diǎn)。

　　Vavricka等人反復(fù)做了不下50次實(shí)驗(yàn)，終于拿到了可重復(fù)的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，兩種新藥Laninamivir和CS-8958與不同NA結(jié)合有組的偏好型，對(duì)*組NA的抑制效果更好，研究人員還進(jìn)一步解析了它們的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　“新藥與達(dá)菲相比，與NA的結(jié)合沒(méi)有那么緊密。但是它們對(duì)蛋白功能的抑制時(shí)間較長(zhǎng)，因此屬于長(zhǎng)效藥。”文章*作者Vavricka告訴《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，CS-8958與09N1和N2結(jié)合的模式差別很大，卻與09N1-Oseltamivir的結(jié)合模式有一定的相似性，這些結(jié)果都為Osletamivir結(jié)合和耐受NA有組特異性的觀點(diǎn)提供了新的視角。

　　課題組一位工作人員評(píng)價(jià)稱：“這項(xiàng)研究雖然比較基礎(chǔ)，但它比較了4種藥物對(duì)3種蛋白的抑制效果，能夠?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)提供新的思路。”