讓癌細(xì)胞代謝剎車

癌細(xì)胞以與正常細(xì)胞不同的方式生成能量，從而幫助它們生存和轉(zhuǎn)移。癌癥代謝領(lǐng)域的一個主要目標(biāo)就是找到一些方法來抑制這種生存優(yōu)勢。

現(xiàn)在由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，靶向負(fù)責(zé)葡萄糖代謝zui后步驟的一種酶不僅可以終止非小細(xì)胞肺癌的腫瘤生長，還可以促成已建立的腫瘤消退。

研究人員說：“近100年來我們已經(jīng)知道乳酸生成增多與一些侵襲性腫瘤相關(guān)。因此，我們的研究小組提出了一個簡單的問題：如果讓你抑制乳酸生成，將會發(fā)生什么？我們發(fā)現(xiàn)不僅腫瘤會停止生長，它們竟然還會消退。zui令人興奮的是，我們還證實抑制LDH-A影響了癌癥起始細(xì)胞，這一當(dāng)前大多數(shù)的治療無法靶向的侵襲性腫瘤細(xì)胞群。”

能量代謝發(fā)生改變是癌細(xì)胞的一個決定性的生化特征。研究人員首先觀察到了這一現(xiàn)在稱之為“Warburg效應(yīng)”的現(xiàn)象。正常細(xì)胞通常是利用氧氣來燃燒燃料生成它們需要的大多數(shù)能量，癌癥的能量生成則依賴于葡萄糖，這一過程稱作為糖酵解。

研究人員說：“癌細(xì)胞依賴于厭氧發(fā)酵將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸。糖酵解的這種狀態(tài)是由LDH-A酶催化。在癌細(xì)胞中LDH-A升高，這使得腫瘤細(xì)胞能夠不受氧氣限制將大多數(shù)的葡萄糖儲存物轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?。這將葡萄糖產(chǎn)物的功能從簡單的能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榧铀偌?xì)胞生長和增殖。”因此，人們將LDH-A確定為側(cè)重阻止癌細(xì)胞增殖的癌癥療法中一種有前景的靶點。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌比例的85%，是癌癥死亡的一個主要原因，這類癌癥高度依賴糖酵解。NSCLC通過兩個關(guān)鍵蛋白K-RAS和EGFR突變來促進(jìn)糖酵解。因此，研究人員構(gòu)建出了表達(dá)致癌K-RAS和EGFR的可誘導(dǎo)LDH-A非小細(xì)胞肺癌小鼠模型。

“我們想建立起一個腫瘤，以便我們能夠確定需要將LDH-A抑制到何種程度，” 研究人員說。通過遺傳調(diào)節(jié)LDH-A水平，并與一種小分子抑制劑的結(jié)果進(jìn)行比較，該研究小組證實當(dāng)LDH-A受到抑制時，腫瘤不僅停止了生長，竟然還發(fā)生了消退。

接下來，研究人員獲得了一種小分子LDH-A抑制劑藥物，在細(xì)胞培養(yǎng)實驗中觀察到相似的效應(yīng)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實了阻斷糖酵解可以影響癌癥起始細(xì)胞，這類可形成腫瘤及進(jìn)行自我更新的癌細(xì)胞群與侵襲性及不良預(yù)后相關(guān)。

他們完成了一種代謝分析：在葡萄糖通過糖酵解信號通路轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N產(chǎn)物后葡萄糖原子會標(biāo)記上穩(wěn)定的碳同位素。他們在培養(yǎng)的小鼠模型肺癌細(xì)胞以及人類肺癌組織切片中完成了這些實驗。

研究人員說：“后者是Warburg原始實驗的現(xiàn)代版。這些實驗表明抑制LDH-A影響了代謝，如預(yù)期的一樣，這是當(dāng)沒有充分的酶來支持生長和生存時腫瘤消退的基礎(chǔ)。”

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