生物通報道  來自上海交通大學醫(yī)學院的研究人員在新研究中，探討了Rho蛋白GTP酶活化蛋白（Rho GTPase activation proteins,RhoGAPs） ArhGAP11A在癌癥中的功能效應及分子作用機制。相關研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在5月16日的《Cell Report》雜志上。來自上海交通大學醫(yī)學院的房靜遠（Jing-Yuan Fang）教授和許杰（Jie Xu）博士是這篇論文的共同通訊作者。房靜遠教授的主要研究方向為消化系腫瘤發(fā)生的分子機制、早期診斷和分子治療。曾在上發(fā)現(xiàn)*可以治療慢性萎縮性胃炎而預防胃癌，且其作用機制與DNA甲基化的維持有關。迄今發(fā)表論文近200篇， SCI收錄論文全文78篇。
哺乳動物借助于一個非常復雜的調(diào)控網(wǎng)絡來控制細胞的增殖，基因突變逐步累積和調(diào)控失?？蓪е逻@一調(diào)控網(wǎng)絡受到損傷，zui終引發(fā)癌癥。影響細胞增殖的基因可以分為兩類：生長抑制因子和癌基因，兩者表達失常是導致惡性轉(zhuǎn)化的重要原因。隨著近年來研究的不斷深入，揭示出越來越多可作為生物標志物，幫助癌癥診斷和個體化治療的基因。RhoGAPs就是新發(fā)現(xiàn)的一類癌癥生物標記物。Pho GTPase亞家族具有調(diào)控各種細胞骨架運動和細胞粘附的功能。RhoGAPs能夠提高Pho GTPase的內(nèi)在GTP酶活性，加速GTP酶的水解，使Rho蛋白恢復到GDP結合的失活狀態(tài)。人類基因組編碼了73個RhoGAP家族成員，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多RhoGAPs在不同類型的癌癥中均存在表達下調(diào)，如DLC-1、DLC-2、ArhGAP8等。
在這篇文章中，研究人員證實了RhoGAP家族成員 ArhGAP11A通過結合腫瘤抑制子p53誘導了細胞周期阻滯和凋亡。ArhGAP11A的RhoGAP結構域可與p53的四聚化結構域相結合，但卻不結合它的家族成員p63或p73。這種相互作用穩(wěn)定了p53的四聚體構象，促進了它的DNA結合活性，由此誘導了細胞周期阻滯和凋亡。當受到DNA損傷應力時，ArhGAP11A會在細胞核中累積，并與p53發(fā)生互作。抑制細胞核中的ArhGAP11A可部分阻斷p53的轉(zhuǎn)錄活性。新研究證實了ArhGAP11A通過一條Rho非依賴性的機制，直接結合p53并促進了它的轉(zhuǎn)錄功能。這一RhoGAP-p53相互作用在生理學上與p53依賴的DNA損傷反應相關。ArhGAP11A表達水平影響了細胞的增殖和凋亡。這些研究結果表明了RhoGAP在調(diào)控p53和Rho信號通路中發(fā)揮了雙重作用。這項研究工作對于推動我們深入探索RhoGAPs作為癌癥潛在生物標記物和治療靶點的價值具有重要的意義。
（生物通：何嬙）