腫瘤細(xì)胞具有逃避免疫應(yīng)答的神奇能力，對(duì)此，科學(xué)家正在想方設(shè)法激活T細(xì)胞的抗腫瘤活性，并保持其發(fā)現(xiàn)和攻擊癌細(xì)胞的能力。其中一個(gè)辦法為免疫檢查點(diǎn)靶向，以抑制正常情況下可減弱免疫應(yīng)答的受體。

　　2011年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑易普利姆瑪（Ipilimumab，商品名為Yervoy），即被證明可有效治療晚期黑素瘤，并可靶向免疫檢查點(diǎn)受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）。

　　今年6月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議發(fā)布的研究結(jié)果表明：多種藥物都具有阻止免疫檢查點(diǎn)受體細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD1）和其配體PDL1之間的相互作用。

　　PD1具有與CTLA4相似的結(jié)構(gòu)，但是二者的生物學(xué)功能及特異性不同。CTLA4在激活初期調(diào)控T細(xì)胞功能，而PD1則抑制活化T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。與CTLA4配體不同的是，PDL1與PDL2主要表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中。在腫瘤微環(huán)境中，PDL1與PDL2長(zhǎng)時(shí)間地暴露于抗原并介導(dǎo)T細(xì)胞抑制作用。研究人員一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)此類(lèi)抑制性受體以應(yīng)對(duì)免疫攻擊，這一機(jī)制被定義為適應(yīng)性耐藥。

　　目前，有3種PD1類(lèi)單克隆抗體的臨床試驗(yàn)取得了一定的成果，其中包括進(jìn)入Ⅲ期臨床的nivolumab，進(jìn)入Ⅱ期臨床的lambrolizumab，進(jìn)入Ⅰ期臨床的MPDL3280A。其他3種靶向于PD1或PDL1的制劑（其中包括融合蛋白），也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，它們是：進(jìn)入Ⅱ期臨床的Pidilizumab，進(jìn)入Ⅰ期臨床的AMP-224，進(jìn)入Ⅰ期臨床的MEDI-4736。 。  

　　目前，該類(lèi)藥物研究面臨的zui大考驗(yàn)是治療效應(yīng)是否具有持久性和聯(lián)合用藥是否會(huì)改善預(yù)后。對(duì)此，初步數(shù)據(jù)是非常有希望的。nivolumab是目前處于zui晚期研究的PD1抗體。去年公布的該藥前途的治療客觀(guān)反應(yīng)率為：非小細(xì)胞肺癌18%，黑色素瘤28%，腎細(xì)胞癌27%。到目前為止，大部分治療應(yīng)答者的療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年。

　　雖然目前還沒(méi)有進(jìn)行PD1抗體與易普利姆瑪?shù)闹苯訉?duì)照研究，不過(guò)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，新的免疫療法在臨床療效和安全性方面都具有不錯(cuò)的表現(xiàn)。在A(yíng)SCO會(huì)議上，也有研究者建議nivolumab聯(lián)合易普利姆瑪治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。然而，這樣的比較可能會(huì)存在爭(zhēng)議，因?yàn)橐话闱闆r下，聯(lián)合治療比任何單一療法都會(huì)更有效。

　　PDL1抗體藥物的研究同樣沒(méi)有裹足不前。今年ASCO會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示，PDL1特異性單克隆抗體MPDL3280A（也被稱(chēng)為RG7446）治療多種癌癥（包括非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌）的療效良好。其中，在治療非小細(xì)胞肺癌的研究中，37例患者有9例（24%）對(duì)該藥物治療有反應(yīng)。