基于巨噬細(xì)胞的新型癌癥免疫療法 或有望為癌癥治療帶來革命性變革！

【資料簡介】

長期以來，放射療法（RT，Radiation therapy）一直被認(rèn)為是癌癥療法的支柱，尤其是針對實(shí)體瘤的治療；然而當(dāng)腫瘤已經(jīng)形成且成熟時(shí)，放射療法所誘導(dǎo)的腫瘤殺傷力卻會(huì)嚴(yán)重受到限制。來自喬治亞州立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的基于巨噬細(xì)胞的免疫療法或能有效治療一系列癌癥，包括處于晚期階段的癌癥類型等。

研究人員所開發(fā)的新型療法能利用巨噬細(xì)胞來發(fā)揮作用，巨噬細(xì)胞是一種參與檢測并清除癌細(xì)胞和其它病原體的特殊白細(xì)胞；其同時(shí)也能激活T細(xì)胞從而攻擊并破壞癌細(xì)胞；在正常情況下，這一系統(tǒng)能很好地限制異常細(xì)胞的生長，然而，對于處于癌細(xì)胞卻非常棘手。巨噬細(xì)胞很容易受到癌細(xì)胞成健康細(xì)胞的影響，因?yàn)榘┘?xì)胞能利用正常細(xì)胞所依賴的躲避免疫監(jiān)視和檢測的機(jī)制，這些機(jī)制會(huì)深遠(yuǎn)地增加癌細(xì)胞生長且對傳統(tǒng)療法抵抗的能力。

這種新型免疫療法能通過敲除信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）來改變巨噬細(xì)胞的功能，SIRPα是一種特殊的受體，其主要的功能是防止巨噬細(xì)胞吞噬并破壞健康細(xì)胞。癌細(xì)胞通常會(huì)通過表達(dá)能區(qū)分其自身與正常細(xì)胞的CD47標(biāo)志物來利用SIRPα；在動(dòng)物研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Sirpα缺失的巨噬細(xì)胞能通過誘發(fā)炎癥并激活腫瘤特異性的T細(xì)胞來開啟抵御癌癥的強(qiáng)大免疫反應(yīng)。

機(jī)體免疫系統(tǒng)的建立就是為了抵御入侵者和諸如癌癥等異常的細(xì)胞生長，但癌癥通常也會(huì)通過抑制并天然的免疫反應(yīng)來讓機(jī)體很難將癌細(xì)胞識(shí)別為異常的細(xì)胞；盡管能招募機(jī)體免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞的免疫療法在腫瘤治療上帶來了突破性的變革，但這種療法僅對非常有限的癌癥患者有效。研究者Liu表示，如今科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到，腫瘤特異性的T細(xì)胞是一種抵御癌癥，但免疫抑制往往會(huì)讓其無法正常發(fā)揮作用；我們所開發(fā)的療法就能像將軍一樣利用巨噬細(xì)胞來召喚T細(xì)胞士兵從而殺滅癌細(xì)胞。

本文研究結(jié)果表明，當(dāng)與放療一起被應(yīng)用于腫瘤局部位點(diǎn)時(shí)，這種療法非常有效，其并不會(huì)破壞大量健康細(xì)胞，為了在不傷害病人的情況下殺滅癌細(xì)胞，研究人員就需要將這種治療效果局部化，于是他們開發(fā)了一種新方法，其能在最大限度減少全局性不良副作用的同時(shí)還能有效發(fā)揮作用。研究者發(fā)現(xiàn)，局部放療能夠治愈患有晚期腫瘤且SIRPα缺失小鼠的結(jié)直腸癌和兩種類型胰腺癌；本文研究結(jié)果非常重要，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌和胰腺癌通常對療法會(huì)產(chǎn)生耐受性且具有較高的死亡率。

研究中的小鼠會(huì)產(chǎn)生炎性免疫反應(yīng)，而且在大多數(shù)情況下，腫瘤在輻射后就會(huì)立即停止生長；在4-12天內(nèi)，攜帶小型和中型腫瘤的小鼠就會(huì)*清除癌細(xì)胞，同時(shí)似乎還不會(huì)產(chǎn)生長期的不良副作用，而且在研究的其它時(shí)間里這些動(dòng)物并不會(huì)產(chǎn)生產(chǎn)生腫瘤；一般而言，癌癥被治愈的小鼠會(huì)表現(xiàn)出與健康小鼠相似的壽命，大約18個(gè)月左右。此外，這種方法還有效預(yù)防了放射療法所產(chǎn)生的主要副作用，放療傾向于驅(qū)動(dòng)一種強(qiáng)大的傷口愈合反應(yīng)，這或許就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的重新生長，因?yàn)榫植康拿庖叻磻?yīng)往往會(huì)被抑制從而促進(jìn)放療作用位點(diǎn)新組織的生長以及修復(fù)，然而，這一機(jī)制在放療后SIRPα缺失的小鼠體內(nèi)是不存在的。

研究人員指出，小鼠能夠表現(xiàn)出對癌癥的長效免疫力，而這或許是機(jī)體免疫反應(yīng)足夠強(qiáng)大從而能夠控制整個(gè)機(jī)體腫瘤細(xì)胞的結(jié)果；即使給予治愈的小鼠注射新生的癌細(xì)胞，這些細(xì)胞不會(huì)形成腫瘤，這就表明，這些小鼠機(jī)體中獲得了能夠預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的長久免疫力。研究者Kidder表示，我們之所以能獲得如此高的治療效果，是因?yàn)槲覀兡苤苯永镁奘杉?xì)胞來動(dòng)員機(jī)體內(nèi)的其它細(xì)胞，而啟動(dòng)一種的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)從腫瘤微環(huán)境中剔除免疫抑制因素（其它細(xì)胞和細(xì)胞因子）就會(huì)明顯影響機(jī)體的免疫反應(yīng)，將這種新型療法與放療結(jié)合來剔除SIRPα就能產(chǎn)生足夠強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，從而從根本上治愈癌癥。

局部放療會(huì)消除Sirpα?/? 小鼠機(jī)體中晚期階段的MC38腫瘤，但對野生型小鼠無影響。

本文研究結(jié)果表明，SIRPα或是腫瘤微環(huán)境中免疫力的主要控制子，其能指導(dǎo)放療后機(jī)體的傷口愈合，增強(qiáng)機(jī)體的免疫抑制作用，并能賦予一定的療法耐受性及促進(jìn)癌癥進(jìn)展。然而，當(dāng)SIRPα缺失時(shí)，宿主機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)就會(huì)被明顯增強(qiáng)。這種新型療法有望成為一種“泛癌癥療法”（pan-cancer therapy），也就意味著，其能被用來治療一系列癌癥類型，包括晚期轉(zhuǎn)移性癌癥等；本文研究為開發(fā)Sirpα陰性的基于巨噬細(xì)胞的療法提供了強(qiáng)大的證據(jù)。目前這種細(xì)胞療法已經(jīng)針對整個(gè)NCI-60癌癥檢測盤進(jìn)行了測試，該檢測盤由高達(dá)60多種不同的人類腫瘤細(xì)胞系組成，比如白血病、黑色素瘤、肺癌、腦癌、卵巢癌等；研究結(jié)果表明，這種細(xì)胞療法非常有效，目前研究人員正在向FDA申請批準(zhǔn)該療法，同時(shí)該療法有望在2022年開始人體臨床試驗(yàn)。

目前基于免疫療法的癌癥治療手段僅會(huì)讓一小部分患者獲益，而本文中研究人員所開發(fā)的新型療法則在實(shí)驗(yàn)室被證明是有效的，同時(shí)還是抵御所有類型癌癥的關(guān)鍵；綜上，本文研究結(jié)果表明，SIRPα是腫瘤對放射療法耐受背后的一種主要調(diào)節(jié)子，此外本文研究結(jié)果還提供了證據(jù)表明，基于SIRPα缺失的巨噬細(xì)胞的療法或能治療包括晚期、免疫原性較低且轉(zhuǎn)移性等一系列人類癌癥。