化療藥物的不斷進(jìn)步提升了其在胃癌治療中的作用，隨著人們對(duì)胃癌生物學(xué)行為及信號(hào)傳導(dǎo)通路認(rèn)知的深入，越來越多的靶向藥物，如曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等集中在表皮生長因子受體通路（HER2、EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體通路（VEGFR）上的靶向藥物開始應(yīng)用于臨床或進(jìn)入臨床研究。但近2 年來一系列的臨床研究的失敗，使得人們更加關(guān)注胃癌的高度異質(zhì)性，如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞du藥物和靶向藥物在進(jìn)展期胃癌中的個(gè)體化治療成為大家討論的熱點(diǎn)。本文將從胃癌生物學(xué)特征、藥物治療現(xiàn)狀、臨床研究成功與失敗的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，結(jié)合臨床問題進(jìn)行闡述，希望給大家提供一些參考意見。

一、 輔助化療的個(gè)體化實(shí)施問題

輔助化療，目前來自于ACTs-GC 和CLASSIC 研究證據(jù)，一是S-1 單藥，另是Xelox 方案，2 個(gè)臨床研究都顯示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者D2 術(shù)后輔助化療可以提高3 年DFS 10% 至14%，顯然不是所有患者都能從輔助化療中獲益，但問題是哪類患者不能獲益？誰更合適選擇替吉奧還是XELOX？我們可以從亞組分析發(fā)現(xiàn)，S-1 單藥輔助化療在ⅢB 期胃癌患者中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且還看到單藥S-1 與單純手術(shù)比較，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也無差異，這說明分期較晚、腫瘤負(fù)荷量較大的患者，單藥尚不足以預(yù)防復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而XELOX 輔助化療，在預(yù)防局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中與對(duì)照組比較都有顯著差異，而對(duì)于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，XELOX 與對(duì)照組比較并沒有明顯差異，而且女性患者以及腹膜轉(zhuǎn)移的患者獲益率也稍低于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。這對(duì)我們臨床實(shí)踐中根據(jù)患者分期情況來選擇輔助化療藥物和翻案有重要的指導(dǎo)意義，分期較晚、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高者更多考慮聯(lián)合化療，而分期較早，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者、耐受性差的患者可以考慮單藥。更進(jìn)一步的分子分型發(fā)現(xiàn)，腫瘤TP、TS、ERCC1 等表達(dá)也與藥物的選擇相關(guān)。

由于術(shù)后輔助化療近期療效評(píng)價(jià)觀察上的困難，使得胃癌術(shù)后輔助化療個(gè)體化要求更為迫切。目前諸多臨床研究除去隨訪外，還有結(jié)合術(shù)前新輔助化療的療效以及腫瘤分子標(biāo)記物的分型等手段，有望使不同體質(zhì)、不同生物學(xué)類型、不同預(yù)后的胃癌患者得到合理的輔助化療，以便進(jìn)一步提高胃癌的治愈水平。但個(gè)體化輔助治療研究在臨床上更難做，既要選擇藥物療效同時(shí)還要關(guān)注藥物的安全性以及毒性，如第二腫瘤、生殖影響等，觀察周期太長，且有待于多個(gè)學(xué)科的合作，未來路程還很長。

二、 化療藥物的個(gè)體化選擇

胃癌病理分型，如Lauren 分型，在一定程度上反映了胃癌的組織學(xué)起源、細(xì)胞分化、病因、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特點(diǎn)、生物學(xué)行為，與胃癌的預(yù)后甚至化療藥物的選擇均有一定的相關(guān)性。隨著基因、蛋白等分子水平分析技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)不同Lauren 分型具有不同的生物分子學(xué)差異，這種差別可能與晚期胃癌個(gè)體化治療有一定的相關(guān)性。比如在胃癌靶向治療中*取得成功，奠定曲妥珠單抗在晚期胃癌中延長生存的靶向治療地位的ToGA 研究發(fā)現(xiàn)，Her-2 蛋白在腸型胃癌表達(dá)更顯著；國內(nèi)在482 例胃癌標(biāo)本中，也檢測到Her-2 在腸型、彌漫型、混合型和未確定型的陽性率分別為15.2%（36/237）、6.9%（9/130）、5.4%（5/92）、11.5%（3/26），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，Her-2 過表達(dá)的晚期彌漫型胃癌接受化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療并沒有明顯延長總生存。目前部分晚期胃癌化療相關(guān)臨床研究也表明Lauren分型與化療方案的相關(guān)性。胸苷酸合成酶（TS）表達(dá)與Lauren分型有一定相關(guān)性。W Ichikawa 等報(bào)道TS 在腸型胃癌表達(dá)高于彌漫型胃癌，而TS 高表達(dá)與以5-FU 為主化療敏感性下降有關(guān)，TS 低表達(dá)患者的5 年生存率和對(duì)含5-FU 化療方案的效果要優(yōu)于TS 高表達(dá)者。

FLAGS 研究共入組1053 例初治胃/ 胃食管結(jié)合部晚期腺癌患者。結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合S1（CS）組和順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（CF）組的中位OS 分別是8.6 個(gè)月和7.9 個(gè)月，亞組分析顯示，590 例彌漫型的胃癌患者中，CS 化療者的平均生存時(shí)間優(yōu)于CF 化療者（9.0 個(gè)月 vs.7.1 個(gè)月，P=0.0413）。GC0301/TOP-002 研究入組了326 例晚期胃癌初治患者，S-1 組和依立替康聯(lián)合S1 組（IRIS）的中位生存時(shí)間分別為12.8 和10.5 個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但亞組分析顯示，彌漫型或體能狀態(tài)評(píng)分（PS）為1-2 分的患者可能從IRIS 方案獲益（彌漫型，HR=0.71；PS1/2，HR=0.63）。JCOG 9912 研究納入704 例晚期初治胃腺癌患者，結(jié)果顯示，5-FU、CP 和S-1 三組（n=234/236/234）的中位生存時(shí)間分別是10.8 個(gè)月、12.3 個(gè)月（P=0.0552）、11.4 個(gè)月（非劣效，P=0.0005）。但是亞組分析顯示在彌漫型胃癌組CP方案的療效優(yōu)于氟尿嘧啶的治療。START 研究亞組分析也顯示，多西聯(lián)合S-1 在彌漫型胃癌中優(yōu)于單藥S-1，以上結(jié)果均提示伊立替康、多西聯(lián)合S-1 在彌漫型胃癌中可能有一定的療效優(yōu)勢(shì)。

近來人們?cè)陉P(guān)注病理學(xué)分型的同時(shí)，也在試圖探索出胃癌的基因分型。IB Tan 等分析了37 個(gè)胃癌細(xì)胞系基因表達(dá)譜的差異，zui終發(fā)現(xiàn)一個(gè)含有171 個(gè)基因的芯片，通過它可以將胃癌分為腸型（G-INT）和彌漫型基因亞型（G-DIF）。進(jìn)一步在521 名胃癌患者的組織標(biāo)本中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)腸型和彌漫型基因亞型與臨床病理學(xué)Lauren 分型的一致性為64%，有明顯的相關(guān)性（P<0.001）。預(yù)后分析顯示，基因分型有明顯的預(yù)后意義（P=0.001）。在體外的細(xì)胞藥敏研究中，腸型基因型細(xì)胞對(duì)氟尿嘧啶（P=0.04）和奧沙利鉑（P=0.02）較敏感，而彌漫基因型細(xì)胞對(duì)順鉑（P=0.03）較敏感。研究者根據(jù)患者胃癌組織的基因譜進(jìn)行S1/ 奧沙利鉑或S1/ 順鉑的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。

作為微管靶向藥物，無論是單藥還是聯(lián)合用藥均能使胃癌患者獲益。但在臨床治療中，仍有30% 左右的患者不能從治療中獲益。如何篩選出對(duì)敏感的患者、探索預(yù)測其療效的特異性分子標(biāo)志物，一直是臨床研究亟待解決的問題。Tuan 等在動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射治療彌漫型胃癌有明顯的療效。Yamaguchi K 等在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，針對(duì)32 名晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者進(jìn)行單藥化療（210mg/m2，每3 周）。結(jié)果顯示彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：36%（5/14）和24%（4/17）。YEmi 等開展了一項(xiàng)單藥80mg/m2 每周治療進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床研究，共入組68 名患者，54 名患者既往接受過姑息化療。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：22.5%（9/40）和13%（3/13）。以上研究均提示在彌漫型胃癌中的療效可能優(yōu)于腸型胃癌患者。雖然依據(jù)胃癌病理類型和基因分型指導(dǎo)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)十分有限，尚需進(jìn)一步證實(shí)，但這是胃癌個(gè)體化治療研究的必經(jīng)之路。

研究發(fā)現(xiàn)，與β微管蛋白結(jié)合，影響αβ微管蛋白二聚體與微管間的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，并使已組裝的微管凝結(jié)、聚集，阻滯其解聚成亞單位，使細(xì)胞停滯于G2/M 期。此外，還能誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)、下調(diào)胞漿IκB-α水平，激活NF-κB 并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核參與調(diào)控下游基因。同時(shí)，還可激活或調(diào)節(jié)多種凋亡相關(guān)基因或蛋白的表達(dá)，如Bcl 家族、P53、P21、Fas/Fas 配體及半胱天冬酶（Caspase）家族等，可誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變。這些雖然與其微管凝聚作用無關(guān)，但認(rèn)為都與其抗腫瘤作用關(guān)系密切。

β微管蛋白Ⅲ型（即TUBB3），在耐藥細(xì)胞中選擇性高表達(dá)，其表達(dá)水平與耐藥呈正相關(guān)。Panda 等對(duì)表達(dá)不同β微管蛋白亞型的細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TUBB3 高表達(dá)的細(xì)胞，其微管蛋白的動(dòng)力學(xué)活性zui高，這與引起的微管聚合作用機(jī)制相反，以至于在作用的情況下，微管蛋白仍有足夠的動(dòng)力完成細(xì)胞的有絲分裂，從而在TUBB3 高表達(dá)的細(xì)胞中表現(xiàn)出對(duì)的耐受。這種耐藥機(jī)制先后在非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌以及原發(fā)部位不明癌中得到證實(shí)。Urano 等研究表明，TUBB3 在36.4% 的胃癌患者中表達(dá)陽性，并且TUBB3 表達(dá)水平與療效及患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。我們的研究中也發(fā)現(xiàn)TP 高表達(dá)和TUBB3 低表達(dá)的胃癌患者對(duì)卡培他濱聯(lián)合療效明顯提高，可以達(dá)到80% 以上，OS 也明顯延長。

但這些研究多為回顧性、亞組分析結(jié)果，并沒有對(duì)目前晚期胃癌常用化療方案在Lauren 分型中以及分子標(biāo)志物的應(yīng)用進(jìn)行前瞻性的系統(tǒng)研究比較。

三、 靶向藥物的個(gè)體化選擇

隨著ToGA 試驗(yàn)zui終結(jié)果的發(fā)表，開啟了胃癌靶向治療和個(gè)體化治療的新紀(jì)元。抗HER2 治療- 曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為HER2 過表達(dá)胃癌患者的治療。隨后進(jìn)行了一系列的靶向藥物在晚期胃癌中的臨床治療研究，但令人沮喪的是，幾乎未見成功的報(bào)道。分析其原因，可以看出許多共性的原因：貝伐單抗聯(lián)合化療，沒有選擇特定的人群，也沒有關(guān)注東西方胃癌患者的差異，雖然亞組分析顯示歐美人群有些獲益的趨勢(shì)，但試驗(yàn)并未顯示出優(yōu)勢(shì)人群。依維莫司——mTOR 抑制劑，作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游路徑中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，也在腎癌、pNET 中顯示了很好的療效，但因?yàn)闆]有關(guān)注到胃癌的異質(zhì)性，沒有選擇特定人群，zui后臨床研究沒有顯示出其單藥在胃癌二三線治療中的作用。同樣EGFR 單抗，西妥昔單抗聯(lián)合化療在我們國內(nèi)Ⅱ期臨床研究顯示了部分患者療效的前景，并發(fā)現(xiàn)TGFa 表達(dá)與療效相關(guān)，但Ⅲ期研究并未篩選患者，近日公布了研究失敗的消息，很讓人遺憾，另一EGFR單抗——帕尼單抗聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，在2012 年ASCO 會(huì)議上也報(bào)道了失敗的結(jié)果，同樣是沒有分子標(biāo)志物的篩選。小分子TKI——拉帕替尼聯(lián)合二線治療Her-2陽性的胃癌患者，雖然針對(duì)特定人群，但可能由于忽略了小分子酪氨酸激酶抑制劑與化療聯(lián)合過程中，一系列分子調(diào)控的變化等在一系列臨床研究中已經(jīng)發(fā)生的未能解釋的問題，重蹈覆轍遭遇失敗。另舒尼替尼等也是同樣的命運(yùn)，這系列的靶向藥物在胃癌治療中的節(jié)節(jié)失敗告知我們，針對(duì)胃癌這一異質(zhì)性特別強(qiáng)的腫瘤，沿用傳統(tǒng)方法，想讓所有患者都能從一種同樣的治療中獲益是不可能的，今年ASCO 會(huì)議報(bào)道的C-met 抑制劑——HGF/SF 單抗，rilotumumab 聯(lián)合化療在晚期胃癌中顯示了很好的前景，特別是對(duì)C-met 高表達(dá)的胃癌患者，獲益率更加明顯，未來進(jìn)行的大型3 期臨床研究定將篩選C-met高表達(dá)的合適的患者，來進(jìn)行研究，才有望獲得陽性結(jié)果并篩選出有效人群，這也是今后分子靶向治療研究的必經(jīng)之路！

四、 綜合治療中多學(xué)科治療參與的臨床個(gè)體化實(shí)施

現(xiàn)有條件下可供我們個(gè)體化選擇藥物治療的依據(jù)很少，所以除了研究以外，我們還可以根據(jù)患者的臨床特征來選擇藥物，并根據(jù)治療目標(biāo)、患者對(duì)藥物治療反應(yīng)和不良反應(yīng)調(diào)整用藥，同時(shí)注意多學(xué)科協(xié)作，關(guān)注局部治療對(duì)晚期患者的作用，如姑息放療。對(duì)轉(zhuǎn)移病灶比較局限，能夠被放療靶區(qū)覆蓋所有轉(zhuǎn)移范圍者生存期延長及癥狀控制可以達(dá)到；局限肝轉(zhuǎn)移者血供豐富者可以考慮TACE，結(jié)合射頻消融等，個(gè)別患者還可能有機(jī)會(huì)接受R0 手術(shù)切除；部分卵巢轉(zhuǎn)移的患者可能通過切除卵巢轉(zhuǎn)移灶達(dá)到延緩腹水出現(xiàn)、改善生存的可能，但這些研究結(jié)果樣本量較小，多為回顧性研究，所以尚需要繼續(xù)觀察研究。

總之胃癌在所有的實(shí)體瘤中是預(yù)后較差，異質(zhì)性很強(qiáng)，藥物敏感性較差，對(duì)個(gè)體化要求較強(qiáng)的腫瘤，在臨床研究和臨床實(shí)踐中必須關(guān)注這些患者以及腫瘤特征合理的個(gè)體化的選擇藥物，才有可能使患者真正獲益，并延長生存。