CHMFL-EGFR-202（compound 19）的生物學表征和*結(jié)合模式

CHMFL-EGFR-202 對 H1975 腫瘤細胞小鼠模型的抑瘤作用

高純試劑供應商-齊一生物

近日，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組和劉靜課題組合作研發(fā)出能夠克服非小細胞肺癌 EGFR-T790M 耐藥突變，且具有*的 DFG-in-C-Helix-out 非活化狀態(tài)結(jié)合模式的新型小分子激酶抑制劑 CHMFL-EGFR-202。該研究成果在線發(fā)表于美國化學會《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry，DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01907）。

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長zui快、對人群健康和生命威脅zui大的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，中國肺癌發(fā)病率每年增長 26.9%，肺癌已成為我國*惡性腫瘤死亡原因，預計到 2025 年，我國肺癌病人將達到 100 萬，成為世界*肺癌大國。在所有肺癌患者中約 80% 為非小細胞肺癌（NSCLC），其中約有 20% 的表皮生長因子受體（EGFR）發(fā)生突變。由于 EGFR 激酶中的 gatekeeper T790M 突變是導致目前臨床使用的激酶抑制劑耐藥的主要原因之一，因此針對 EGFR-T790M 耐藥突變的靶向治療已成為非小細胞肺癌的研究熱點。

在前期工作中，該科研團隊首先通過高通量篩選的方法發(fā)現(xiàn)已知藥物 BTK 激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）可以選擇性地有效抑制 EGFR(L858R，del19) 突變的非小細胞肺癌細胞，并中等程度地抑制 EGFR-T790M 突變的非小細胞肺癌細胞，而對正常的野生型 EGFR 非小細胞肺癌細胞無影響（Oncotarget，2015，doi: 10.18632/oncotarget.5182）。

隨后，他們聯(lián)合北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院教授云彩紅課題組對依魯替尼與突變型 EGFR 激酶的作用模式繼續(xù)展開研究，發(fā)現(xiàn)依魯替尼與 EGFR-T790M 突變激酶形成了*的 DFG-in-C-Helix-out 非活化狀態(tài)的結(jié)合模式（Oncotarget，2016，doi: 10.18632/oncotarget.11951 )。由于依魯替尼對于 EGFR-T790M 突變的作用效果不是很強，因此在該項工作中，研究人員以依魯替尼作為母核結(jié)構(gòu)，通過理性設(shè)計的方法對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾并通過構(gòu)效關(guān)系研究等發(fā)現(xiàn)了新型不可逆激酶抑制劑 CHMFL-EGFR-202。

實驗結(jié)果顯示該化合物對于 EGFR 突變的細胞 H1975(EGFR/T790M)、HCC827(EGFR/del19)、PC9(EGFR/del19) 和 H3255(EGFR/L858R) 的增殖以及 EGFR 激酶自磷酸化和下游信號通路具有很強烈的抑制作用，同時對上述細胞的周期及凋亡也有很明顯的作用效果，但對于 EGFR 野生型的非小細胞肺癌細胞則沒有明顯影響。在 H1975 和 PC9 腫瘤細胞動物模型實驗中，CHMFL-EGFR-202 在 100mg/kg/ d 的劑量下能夠?qū)⒛[瘤抑制約 50%（TGI）而不產(chǎn)生明顯毒性。值得注意的是，該化合物對于胰島素受體（INSR）和胰島素樣生長因子 1 受體（IGF1R）沒有明顯的活性，暗示其可能會避免血糖升高的副作用。

目前針對 CHMFL-EGFR-202 的進一步藥物學評價正在進行中，該研究成果已經(jīng)申請了保護。該項研究獲得了國家自然科學基金聯(lián)合基金重點項目。