▲神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)

過去幾十年來，為了尋找包括精神分裂癥和自閉癥在內(nèi)的許多神經(jīng)疾病背后的遺傳因素，科學(xué)家們投入了大量的時間和精力。但是他們收獲甚微，在自閉癥中，即使zui常見的遺傳突變也只占到了全部患者的百分之幾而已。

令科學(xué)家們更感到沮喪的是，zui可能引起疾病的遺傳突變不僅少見，而且并不容易被傳給下一代，而那些常見的突變僅能小幅增加患病風(fēng)險。為了尋找這些缺失的遺傳因素，科學(xué)家們進行了大量的研究。zui近，一個可以傳統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)的概念逐漸顯現(xiàn)了出來。那就是人體中的每個體細胞都可能帶有自己*的突變，也就是說，同一個人身上的每個細胞都有不同的 DNA 組成。一個兩年前成立的研究組織——大腦體細胞鑲嵌性網(wǎng)絡(luò)（The Brain Somatic Mosaicism Network，BSMN）——在近期的《科學(xué)》雜志上描述了研究這一現(xiàn)象的方法，以及如何從這一現(xiàn)象來解釋神經(jīng)疾病的病因。美國 NIH 旗下的精神衛(wèi)生研究院（National Institute of Mental Health，NIMH）為這一組織提供了 3000 萬美元的經(jīng)費支持。

傳統(tǒng)生物學(xué)認為，每個人的 DNA 都不相同，但是，同一個人身上的體細胞，因為都來自于同一個受精卵，都應(yīng)該具有同樣的 DNA。但是，的研究發(fā)現(xiàn)，細胞分裂的過程中有許多種可能造成 DNA 突變的因素，其結(jié)果就造成了人體內(nèi)存在許多種不同的 DNA 序列，這一現(xiàn)象被稱為體細胞鑲嵌性。由于神經(jīng)細胞不再分裂，因此，任何一個細胞中*的突變都會一直存在，不像其他器官中細胞不停的更新?lián)Q代，使得某一個特定突變不會產(chǎn)生長久的影響。所以，大腦中的細胞鑲嵌性顯得尤為重要。

BSMN 包括了來自美國 15 家研究機構(gòu)的 18 個團隊，他們收集了健康志愿者，以及精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、癲癇、Tourette 綜合征等多種疾病患者死后捐獻的大腦組織進行詳細的研究。研究發(fā)現(xiàn)，每個神經(jīng)細胞中都可能存在超過 1000 個單核苷酸多樣性位點。從一些神經(jīng)前體細胞到整個大腦中的神經(jīng)細胞需要經(jīng)過數(shù)十億次的分裂，因此，神經(jīng)細胞的鑲嵌性是一種常態(tài)。除了單核苷酸多樣性之外，更大規(guī)模的 DNA 序列變化也會出現(xiàn)，這包括小 DNA 片段的遺失或插入以及基因拷貝數(shù)的多樣性，還有新近發(fā)現(xiàn)的移動遺傳元素插入片段（MEIs）。

但是，由于每個突變都只出現(xiàn)于一個或幾個細胞中，如果直接對大腦組織進行全基因組測序，這些突變就會被大量其他細胞掩蓋而不易被識別出來。《科學(xué)》雜志的這篇文章提出了三種方法來對細胞鑲嵌性進行研究。首先仍然是對大塊大腦組織進行基因組測序，其次是從大腦組織中分離出神經(jīng)細胞進行測序。如果仍有罕見的突變不能被鑒定出來，那么的測序技術(shù)使得單個細胞測序成為可能，通過比較相鄰的幾個神經(jīng)細胞間的 DNA 區(qū)別，將可能把神經(jīng)科學(xué)研究帶入一個新時代。對于大腦體細胞鑲嵌性和具體疾病之間的，科研人員將首先著重于那些已知增加疾病風(fēng)險的基因，研究是否有一些細胞帶有突變。除此之外，BSMN 還計劃與國立精神衛(wèi)生研究院的其它倡議合作，研究大腦發(fā)育不同時期的基因表達變化，以及大腦中的表觀基因組多樣性。

負責(zé)資助這項研究的美國國立精神衛(wèi)生研究院基因組研究協(xié)調(diào)辦公室主管 Thomas Lehner 博士表示：“這將打開一個全新的重要研究領(lǐng)域，我們希望能夠了解大腦內(nèi)細胞鑲嵌性的存在程度，以及鑲嵌性的存在如何導(dǎo)致神經(jīng)疾病的產(chǎn)生。不過，目前的計劃很可能不會為我們帶來所有的答案