近年來，隨著房?jī)r(jià)的一路飆升，人們的生活壓力也越來越大。這直接導(dǎo)致的一個(gè)問題就是結(jié)婚生孩子的年齡也越來越大了。早在 2011 年的時(shí)候，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院的研究人員通過收集當(dāng)年我國(guó) 39 家醫(yī)院數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)婦女分娩的平均年齡已經(jīng)到了 29 歲了（1）。

而隨著國(guó)家二胎政策的開放，我國(guó)婦女的平均分娩年齡現(xiàn)在可能會(huì)更高。并且，不僅是我們國(guó)家，英國(guó)，加拿大，美國(guó)等多個(gè)國(guó)家的平均分娩年齡其實(shí)早已超過 30 歲（2,3）。

然而，大家應(yīng)該也都知道，20-30 歲才是婦女懷孕和分娩的年齡段。早有研究表明，30 歲以后婦女懷孕期間的死胎率會(huì)直接翻倍，而 45 歲左右懷孕的婦女死胎率更是zui適分娩年齡的 3 - 4 倍（4）。說到這里，大家肯定想問，為什么 30 歲之后的婦女懷孕的風(fēng)險(xiǎn)如此之高呢？

此前，人們通常認(rèn)為，隨著年齡的增加，卵母細(xì)胞染色體分離錯(cuò)誤發(fā)生的幾率幾乎會(huì)呈指數(shù)增長(zhǎng)，因此年齡大的婦女很容易產(chǎn)生核型錯(cuò)誤的卵子，從而導(dǎo)致妊shen前期的自發(fā)性流chan，大大降低了婦女懷孕的成功率（5）。因此，近幾年關(guān)于冷凍卵子的話題也較為火熱。但是，的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于大部分女性來說，冷凍卵子可能并不能達(dá)到她們想要的結(jié)果。

幾天前，來自劍橋大學(xué)的研究人員與 Babraham 研究所的 Myriam Hemberger 博士合作進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，隨著母體年齡的增長(zhǎng)逐漸老化的子宮，才是與年齡相關(guān)妊shen并發(fā)癥的根本原因。同時(shí)，將年齡較大的雌性小鼠的胚胎移植到較年輕小鼠的子宮中可以使胚胎的發(fā)育恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然通訊》雜志上（6）。

Hemberger 博士

為了更好的理解這一研究，我們首先需要仔細(xì)了解一下子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜是由哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)側(cè)的上皮組織以及黏膜層細(xì)胞組成。子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞會(huì)周期性的增殖分化并增厚，當(dāng)沒有受精卵著床時(shí)，變厚的子宮內(nèi)膜會(huì)主動(dòng)脫落，伴隨著小型結(jié)締血管的撕裂，zui后二者一同從yin道排出，即為月jing。而當(dāng)有受精卵著床時(shí)，受精卵則會(huì)持續(xù)分泌相應(yīng)的激素，促進(jìn)變厚的子宮內(nèi)膜與血管融合形成蛻膜組織，組成胎盤的一部分，為胚胎提供氧氣營(yíng)養(yǎng)以及保護(hù)胚胎成長(zhǎng)。

Hemberger 博士致力于胚胎發(fā)育的研究。在 Hemberger 博士看來，雖然卵母細(xì)胞染色體分離錯(cuò)誤可以解釋年齡較大婦女在妊shen早期的自然流chan現(xiàn)象，但是這無法解釋妊shen中后期的一系列的并發(fā)癥，例如圍產(chǎn)期死亡，死胎，早產(chǎn)，低出生體重等等問題。因?yàn)?，絕大多數(shù)出現(xiàn)這些并發(fā)癥的胚胎沒有出現(xiàn)染色體異常情況。更重要地是，早有研究表明，這些妊shen并發(fā)癥往往都伴隨著胎盤發(fā)育異常（7）。因此，Hemberger 博士懷疑胎盤發(fā)育異?？赡懿攀桥c孕婦年齡相關(guān)的妊shen并發(fā)癥的主要原因。

為了驗(yàn)證這一猜想，Hemberger 博士選擇了可以生育的老年雌性小鼠以及年輕雌性小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分析這些小鼠妊shen后的胚胎以及胎盤發(fā)育狀況。通過大體的形態(tài)學(xué)外觀檢查，Hemberger 博士發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)中年輕小鼠的胚胎在妊shen中期無論是形態(tài)還是功能的發(fā)育全部都是正常的。而老年小鼠的胚胎中，卻有超過 2 / 3 的胚胎表現(xiàn)出不同程度的發(fā)育異常。同時(shí)，Hemberger 博士還系統(tǒng)的分析了年輕小鼠和老年小鼠的胚胎組織。結(jié)果不出所料，相比于年輕小鼠，老年小鼠的胎盤滋養(yǎng)層部分大大減少，而這恰恰是胎盤進(jìn)行氣體與營(yíng)養(yǎng)交換的重要部分。

上面為年輕小鼠體內(nèi)的胚胎，下面為老年小鼠

不僅如此，Hemberger 博士還分別將老年小鼠妊shen前的胚胎以及年輕小鼠妊shen前的胚胎同時(shí)植入另一批年輕小鼠體內(nèi)。結(jié)果，令人震驚的事發(fā)生了，無論是年輕小鼠還是老年小鼠，它們胚胎中的絕大部分胚胎發(fā)育都是正常的。同時(shí)，這些“代孕”小鼠的胎盤發(fā)育也都是正常的。這進(jìn)一步證明，與年齡相關(guān)的妊shen并發(fā)癥不是由“老”的卵母細(xì)胞引起的，而是與“異常”的胎盤相關(guān)。

移植到年輕小鼠子宮內(nèi)的發(fā)育的胚胎，上面為老年小鼠來源的胚胎，下面為年輕小鼠來源的胚胎

那么老年小鼠的胎盤為什么容易發(fā)育異常呢？

通過對(duì) 3 個(gè)年輕小鼠以及 10 個(gè)老年小鼠的胎盤進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組分析，Hemberger 博士發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，年齡較大的小鼠的蛻膜組織細(xì)胞中有 84 個(gè)基因的表達(dá)下調(diào)了。其中，大部分基因與蛻膜組織的增殖分化調(diào)節(jié)相關(guān)。隨后，通過進(jìn)一步分析這些基因的表達(dá)情況，Hemberger 博士發(fā)現(xiàn)，年齡較大的小鼠的蛻膜組織的發(fā)育較年輕小鼠顯著減慢，并且，年齡越大，蛻膜組織的發(fā)育越遲緩。

同時(shí)，由于已知蛻膜組織的發(fā)育受孕激素和雌激素的調(diào)節(jié)的（8），Hemberger 博士便系統(tǒng)的檢測(cè)了這兩種激素對(duì)老年小鼠和年輕小鼠的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的影響。通過轉(zhuǎn)錄組分析，Hemberger 博士發(fā)現(xiàn)，這些激素會(huì)刺激子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 stat3 的表達(dá)，而 stat3 可以進(jìn)一步促進(jìn)蛻膜化相關(guān)的基因表達(dá)。但是，在相同激素水平下，老年小鼠 stat3 基因的表達(dá)顯著低于年輕小鼠。這意味著，年齡較大的小鼠，其子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞對(duì)激素敏感性的大大降低。

總的來說，Hemberger 博士的研究表明，隨著年齡的增加，老化的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞對(duì)激素敏感性會(huì)逐漸降低，并導(dǎo)致胎盤發(fā)育異常，這才是與年齡相關(guān)的妊shen并發(fā)癥的主要原因。雖然這一發(fā)現(xiàn)是通過小鼠實(shí)驗(yàn)完成的，但是對(duì)于人類同樣具有指導(dǎo)意義。因此，對(duì)于有條件有意愿的小夫妻來說，還是應(yīng)該盡早結(jié)婚生孩子。

參考資料：

1.Liu X, Zhang W. Effect of maternal age on pregnancy: a retrospective cohort study[J]. Chinese medical journal, 2014, 127(12): 2241-2246.

2.Martin J A, Hamilton B E, Osterman M J K, et al. Births: final data for 2013[J]. National vital statistics reports: from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System, 2015, 64(1): 1-65.

3.Johnson J A, Tough S. Delayed child-bearing[J]. Journal of obstetrics and gynaecology Canada, 2012, 34(1): 80-93.

4.Hansen J P. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature[J]. Obstetrical & gynecological survey, 1986, 41(11): 726.

5.Nagaoka S I, Hassold T J, Hunt P A. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem[J]. Nature reviews. Genetics, 2012, 13(7): 493.

6.Woods L, Perez-Garcia V, Kieckbusch J, et al. Decidualisation and placentation defects are a major cause of age-related reproductive decline[J]. Nature Communications, 2017, 8.

7.Hemberger M, Cross J C. Genes governing placental development[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2001, 12(4): 162-168.

8.Wang H, Dey S K. Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models[J]. Nature reviews. Genetics, 2006, 7(3): 185.