生物通報道  2011年候選院士張明杰教授早年畢業(yè)于復旦大學化學系，現(xiàn)同時任職于香港科技大學化學系和復旦大學生物醫(yī)學研究院。其主要從事結構生物學、生物化學以及分子生物學的研究。他的調控神經細胞信號傳遞的蛋白質結構和功能的研究成果，對于治療神經系統(tǒng)衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。進入2011年張明杰課題組持續(xù)發(fā)力，取得多項突破性研究成果，連續(xù)發(fā)表在Science、Cell及其子刊Molecular cell 上發(fā)表四篇文章。

Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures

來自香港科技大學生命科學部的張明杰教授及他的研究團隊于8月19日在期刊《細胞》（Cell）旗下子刊《分子細胞》（Molecular cell）上發(fā)表了研究論文，該論文解析了CASK蛋白突變是如何導致人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ，XLMR）。

智力發(fā)育障礙（mental retardation），又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期zui常見的神經系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應能力低下，注意力不集中等。由于其病因復雜，缺少有效治療和預防方法，嚴重影響著人口素質，是醫(yī)學領域中zui重要有待解決的難題之一。人類X連鎖智力障礙就是一種以智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病。

CASK是一種關鍵的骨架蛋白質，也是突觸發(fā)育過程中起作用的*個蛋白質。 研究表明CASK基因變異可導致神經元中鈣離子流動異常，影響到神經系統(tǒng)發(fā)育和可塑性，是導致人類X連鎖智力障礙的一個重要病因。

在這篇文章中，張明杰教授以及研究團隊成功解析了CASK與liprin-α（另一類與突觸形成密切相關的蛋白質）蛋白質復合物的晶體結構。并通過liprin-α/liprin-β SAM結構域復合體的結構分析揭示了liprin的異二聚體化機制，證實CASK與liprin-α/liprin-β形成了一個重要的信號轉導復合體CASK/liprin-α/liprin-β。進一步生物化學和細胞學實驗證實在哺乳動物中l(wèi)iprin-α/CASK相互作用在腦神經活動中起重要作用。同時，研究人員證實近期研究發(fā)現(xiàn)的3個X連鎖智力障礙相關的CASK突變體均存在與liprin-α的結合缺陷，從而揭示了CASK突變導致智力發(fā)育障礙的分子結構機制。

LGN/mInsc and LGN/NuMA Complex Structures Suggest Distinct Functions in Asymmetric Cell Division for the Par3/mInsc/LGN and Gαi/LGN/NuMA Pathways

多細胞生物的發(fā)育是從一個受精卵分化成各種不同類型細胞的過程。細胞多樣性形成的基礎是細胞的不對稱分裂。細胞不對稱分裂是指母細胞在分裂過程中將細胞命運決定因子（蛋白質，RNA）不對稱分配到兩個子細胞中，產生兩個不同命運的子細胞。對于細胞不對稱分裂的研究是近年來干細胞和腫瘤生物學研究的熱點領域之一。

人們對細胞不對稱分裂分子機制的研究表明，細胞不對稱分裂過程大致可以分成三個階段：細胞極性的建立與維持；紡錘體的旋轉定向；細胞命運決定因子的分離。Par3/Par6/aPKC蛋白質復合物參與建立與維持細胞的極性。NuMA/LGN/Gαi蛋白質復合物參與調控紡錘體定向。支架蛋白mInscuteable （mInsc） 連接Par3/Par6/aPKC和NuMA/LGN/Gαi蛋白質復合物。因此這些蛋白質復合物在細胞不對稱分裂過程中扮演了重要的角色。

之前的研究曾在無脊椎動物實驗中證實，借助銜接蛋白mInscuteable （mInsc）連接的 Par3/Par6/aPKC復合體和NuMA/LGN/Gαi復合體在細胞的不對稱分裂過程中發(fā)揮關鍵性的作用，然而對于LGN與NuMA和mInsc相互作用的分子機制目前還不是很清楚。

在這篇文章中，張教授課題組深入研究表征了LGN與NuMA，LGN與mInsc之間的相互作用。他表示，“LGN共有七個典型的TPR重復序列，NuMA與LGN的結合需要所有TPR重復序列的參與，NuMA的C端約27個氨基酸殘基參與結合LGN。通過X-射線晶體衍射方法，我們得到了高分辨率的TPR結構域和NuMA肽段復合物的晶體結構。”

結構顯示LGN的TPR結構域全部由α螺旋組成，互相堆疊形成超螺旋結構。NuMA肽段呈現(xiàn)伸展的構像，結合在TPR超螺旋的凹面一側，主要是氫鍵和靜電相互作用。對LGN與mInsc的相互作用表征發(fā)現(xiàn)，TPR4-7的區(qū)域是結合mInsc的主要位點，而mInsc通過N端約22個氨基酸殘基的區(qū)域與TPR相互作用，二者的結合強度與NuMA/LGN相似。LGN-TPR47與mInsc N端肽段的復合物晶體結構顯示，mInsc肽段形成一段α螺旋結合在TPR4-7的凹面一側，以疏水相互作用為主。有趣的是，盡管NuMA，Insc與LGN結合強度一樣，在競爭結合實驗中研究人員發(fā)現(xiàn)，NuMA和mInsc不能同時結合TPR 。

mInsc優(yōu)先結合LGN。結構生物學很好的解釋了競爭實驗的分子機制，NuMA與mInsc在TPR上的結合區(qū)域有重疊部分，NuMA與TPR的結合是很多分散的弱結合區(qū)域協(xié)同作用；而mInsc與TPR的結合位點比較集中，因此mInsc很容易在局部取得結合優(yōu)勢，部分結合位點被阻斷大大削弱了NuMA的結合強度，導致mInsc優(yōu)先結合LGN。進一步的細胞生物學實驗驗證了以上生物化學和結構生物學實驗的數據，在MDCK細胞中，mInsc能夠阻斷NuMA和LGN的相互作用，并且造成紡錘體的錯誤定向以及組織發(fā)育的缺陷。

因此，這項研究工作表明調節(jié)細胞極性和紡錘體定向的復合物Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi有著相對獨立的功能。Par3/Par6/aPKC/mInsc首先在細胞頂部皮層定位建立細胞極性，LGN通過與mInsc的作用被定位到細胞頂部皮層。LGN與NuMA的相互作用可以為星狀微管在皮層的錨定提供介導作用，在NuMA-Dynein-Dynactin蛋白質復合物的協(xié)同作用下完成紡錘體的定向。由于mInsc優(yōu)先結合LGN，因此LGN與NuMA結合的前提就是mInsc/LGN蛋白質復合物解離。解離的機制可能是mInsc的降解，或者后修飾調控等等。張教授表示這方面的相關研究將是他們課題組下個階段的重要內容。

The INAD Scaffold Is a Dynamic, Redox-Regulated Modulator of Signaling in the Drosophila EyeHighlights

INAD是一種重要的骨架蛋白，在果蠅光感受接受過程中扮演了重要的角色，是調控光感信號的骨架蛋白。之前的研究中，曾有研究人員在果蠅視覺感光系統(tǒng)里的INAD骨架蛋白中發(fā)現(xiàn)了PDZ結構域改變的現(xiàn)象——PDZ結構域，又稱為“盤狀同源區(qū)域”，是一種由80到100個氨基酸殘基組成的保守序列，在真核生物，PDZ結垢域通常表現(xiàn)為串聯(lián)重復拷貝，由80到90個氨基酸殘基組成，包含兩個α螺旋和六個β折疊。生物作用主要是介導膜上的蛋白聚集，結合目標蛋白的C端。

在這篇文章中，研究人員通過生化實驗和結構生物學的研究分析，發(fā)現(xiàn)INAD骨架蛋白中的一種PDZ結構域：PDZ5的氧化還原作用是由其與另外一個INAD構象位點：PDZ4相互作用調控的。這項研究發(fā)現(xiàn)INAD骨架蛋白里的PDZ5結構域具有氧化還原反應控制開關的作用，它可以在光刺激下，通過二硫鍵氧化還原作用來調控信號傳導，將蛋白內部的半*氧化，據此來調節(jié)與靶蛋白的結合過程，并觸發(fā)下游信號通路。

研究人員在果蠅眼部實驗中，證實INAD蛋白的PDZ結構域在光刺激下具有兩種構象，在光照下，這種蛋白能從一種還原性的，靶向結合狀態(tài)，轉變成氧化性的，非靶向結合狀態(tài)，這種構象開關取決于PDZ5結構域二硫鍵的改變。

INAD骨架蛋白包含有5個結構域，這項研究解析了其中的PDZ5和PDZ4之間的相互作用，及這種作用所產生的作用，這對于進一步研究分析INAD蛋白，以及相應的氧化還原作用具有重要的意義。這一研究成果公布在6月24日的Cell雜志封面上。

Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo

香港科技大學（科大）生命科學部講座教授張明杰及他的研究團隊2月11日在Science雜志上發(fā)表了題為 Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo的論文，該論文研究了肌動蛋白7a的突變如何導致先天性失聰失明。

根據醫(yī)學統(tǒng)計數字，聽力障礙在新生嬰兒中相當普遍——每1,000個新生嬰兒中就有幾個病例。在失聰或弱聽的兒童中，有3%至6%是Usher綜合癥患者。Usher綜合癥是一種基因失調的病癥，它會導致病人在生命不同階段蒙受不同程度的聽力或視力喪失。

肌動蛋白7a是一類在細胞體內負責運輸的分子，它的功能對于人類聽力毛細胞和眼睛的發(fā)育尤為重要。肌動蛋白7a的基因變異可以導致嚴重的失聰和失明，這就是常見于新生嬰兒和兒童的Usher綜合癥。在所有Usher1綜合癥患者中，約一半是由肌動蛋白7a變異所引起的。

經過大批量遺傳學調查，已發(fā)現(xiàn)160余種肌動蛋白7a基因變異會導致失聰。同時，一些能夠與肌動蛋白7a相互結合的蛋白的基因突變也會造成Usher綜合癥。盡管有了這些信息，但是肌動蛋白7a以及其運輸物體的變異為何會造成失聰失明，至今還是一個謎團。

張明杰教授及他的研究團隊，利用在上海光源生物大分子晶體學線站BL17U采集的晶體X光衍射數據，成功解析了肌動蛋白7a與Sans（另外一種可導致Usher綜合癥的蛋白質，其功能主要是充當橋連蛋白，將肌動蛋白7a的運輸物體與其鏈接在一起）蛋白質復合物2.8埃分辨晶體結構。結合核磁共振技術得到的結果，解釋了肌動蛋白7a在不同細胞中是如何進行運輸，也解釋了其在內耳細胞中是如何維持耳毛細胞結構的。

非常重要的是，肌動蛋白7a與Sans的分子結構直觀清晰地解釋了在肌動蛋白7a的“裝貨區(qū)域”發(fā)現(xiàn)的大量致病突變是如何影響到其正常的運載功能。同時，由于蛋白質結構的相似性，這項發(fā)現(xiàn)同樣可以用于解釋在肌動蛋白1上發(fā)現(xiàn)的許多致病突變造成非綜合癥型耳聾性遺傳病。

作者簡介：
 

張明杰 香港科技大學生物化學系講座教授
從事的學科領域: 生命科學與生物技術
專業(yè): 結構生物學

主要研究方向: 神經系統(tǒng)結構生物學、NMR、X-ray

現(xiàn)在進行的研究課題: 神經細胞信號傳導及發(fā)育的結構生物學

獲成果/獎勵情況:
——國家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年國家自然科學獎二等獎

主要學術貢獻創(chuàng)新思想:
張明杰博士1988年復旦大學化學系本科畢業(yè)，1993年加拿大Calgary大學生物學系獲生物化學博士學位。1994－1995于加拿大安大略癌癥研究所從事博士后研究。1995年起任香港科技大學生物化學系助理教授。現(xiàn)為香港科技大學生物化學系講座教授。研究領域為神經細胞訊號傳導及神經發(fā)育的結構生物學和生物化學機理。他的調控神經細胞信號傳遞及神經系統(tǒng)發(fā)育的一系列蛋白質的結構和功能的研究成果，對于治療神經系統(tǒng)衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。近年來在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等雜志發(fā)表論文100余篇。僅2011年就發(fā)表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培養(yǎng)的學生和博士后有很大一部分已經在世界各地建立了他們獨立的研究組。

來源：生物通