生物通報(bào)道：來(lái)自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院，上海血液學(xué)研究所等處的研究人員發(fā)表了對(duì)1185例急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）基因突變檢測(cè)和預(yù)后相關(guān)性的研究結(jié)果。這是科學(xué)家發(fā)表中國(guó)大樣本急性髓細(xì)胞白血病分析結(jié)果，為進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療及靶向治療打下基礎(chǔ)。這一研究成果公布在Blood雜志上。

這項(xiàng)研究由陳賽娟院士領(lǐng)導(dǎo)完成，其1989年獲得法國(guó)巴黎第七大學(xué)博士學(xué)位，曾在上首先發(fā)現(xiàn)了急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）變異型染色體易位t（11;17）并克隆了受累的PLZF基因，近年來(lái)又在APL等多種白血病基因產(chǎn)物靶向治療方面獲得新的突破，使APL有可能成為可治愈的白血病，為其他類型的白血病或*提供成功的*。

急性髓細(xì)胞白血病是一組臨床表現(xiàn)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸差異很大的疾病，盡管細(xì)胞遺傳學(xué)是其獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志，但約有半數(shù)以上的急性髓細(xì)胞白血病缺乏特征性的染色體變化。分子學(xué)標(biāo)志對(duì)于進(jìn)一步劃分這些患者具有非常重要的意義并可為進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療及靶向治療打下基礎(chǔ)。

在這篇文章中，研究人員通過(guò)Sequenom、全基因測(cè)序、多重PCR及RT-PCR等技術(shù)檢測(cè)了1185例急性髓細(xì)胞白血病的基因突變情況，檢測(cè)的基因包括融合基因AML1 （CBFα）-ETO、CBFβ-MYH11、PML-RARα和MLL改變，以及基因突變狀態(tài)，包括 FLT3、C-KIT、N-RAS、NPM1、CEBPA、WT1、ASXL1、DNMT3A、MLL、IDH1、IDH2和 TET2。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在核型大致正常（包含11q23）的605例患者中，452例（74.7%）至少出現(xiàn)1次突變。同時(shí)研究組還發(fā)現(xiàn)了13種新的潛在的DNMT3A突變，該突變主要發(fā)生在M4（10.0%）和M5（18.2%）（P<0.001）。研究組發(fā)現(xiàn)，HOXB家族成員僅在DNMT3A突變組中過(guò)度表達(dá)，而MEIS1基因突變僅在MLL異常組中表達(dá)；兩組中均可觀察到HOXA7、HOXA9和HOXA10基因的過(guò)度表達(dá)。NPM1、DNMT3A、FLT3、IDH1 和IDH2突變之間，以及CEBPA和TET2突變之間存在相關(guān)性。MLL異常較少與其他突變同時(shí)存在。除了MLL，所有表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)基因（DNMT3A、IDH1、IDH2 和TET2）均與老年有關(guān)。多因素分析顯示，NPM1m+/DNMT3Am-和CEBPA雙等位基因突變與疾病預(yù)后較好有關(guān)，而DNMT3A和MLL突變是預(yù)后的獨(dú)立的不良預(yù)后因素。應(yīng)用這些分子標(biāo)志，可以將核型大致正常的605例患者分成3個(gè)不同的預(yù)后組。

這項(xiàng)研究發(fā)表了在中國(guó)人群中大樣本急性髓細(xì)胞白血病分析的結(jié)果，是迄今為止檢測(cè)基因突變zui為全面的研究，尤其結(jié)論采用4個(gè)*的基因突變將急性髓細(xì)胞白血病進(jìn)行分層，對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化治療及靶向治療具有積極的意義；同時(shí)研究將與甲基化調(diào)節(jié)相關(guān)的基因突變列為第三類突變，提出了這些突變?cè)陬A(yù)后指導(dǎo)中的重要作用。這一研究結(jié)果對(duì)于推廣轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)具有積極的價(jià)值。

原文摘要：

Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1,185 patients with acute myeloid leukemia.

To evaluate the prognostic value of genetic mutations for acute myeloid leukemia （AML） patients, we examined the gene status for both fusion products such as AML1 （CBFα）-ETO, CBFβ-MYH11, PML-RARα and MLL rearrangement as a result of chromosomal translocations and mutations in genes including FLT3, C-KIT, N-RAS, NPM1, CEBPA, WT1, ASXL1, DNMT3A, MLL, IDH1, IDH2 and TET2 in 1,185 AML patients. Clinical analysis was mainly carried out among 605 cases without recognizable karyotype abnormalities except for 11q23. 452 out of these 605 patients （74.7%） were found to have at least one mutation, and the relationship of gene mutations with clinical outcome was investigated. Notably, we revealed a correlation pattern among NPM1, DNMT3A, FLT3, IDH1, IDH2, CEBPA and TET2 mutations. M*riate analysis identified DNMT3A and MLL mutations as independent factors predicting inferior overall survival （OS） and event free survival （EFS）, while bi-allelic CEBPA mutations or NPM1 mutations without DNMT3A mutations conferred a better OS and EFS in either the whole group or among younger patients aged less than 60 years. The use of molecular markers allows us to subdivide the series of 605 cases into distinct prognostic groups with potential clinical relevance.

作者簡(jiǎn)介：

陳賽娟　　

血液細(xì)胞和分子遺傳學(xué)專家。浙江鄞縣人。1989年法國(guó)巴黎第七大學(xué)博士畢業(yè)。醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，上海血液學(xué)研究所執(zhí)行所長(zhǎng)、研究員。在白血病細(xì)胞和分子遺傳學(xué)研究方面，在上首先克隆了Ph染色體陽(yáng)性急性白血病中BCR基因*內(nèi)含子的斷裂點(diǎn)叢集區(qū)，提出了BCR-ABL基因重排的工作模型。在上首先發(fā)現(xiàn)了急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）變異型染色體易位t（11;17）并克隆了受累的PLZF基因。近年來(lái)又成功地克隆了核孔蛋白NUP98及HRX等相關(guān)多種白血病的致病融合基因。zui近以來(lái)，在APL等多種白血病基因產(chǎn)物靶向治療方面獲得新的突破，使APL有可能成為可治愈的白血病，為其他類型的白血病或*提供成功的*。發(fā)表論文180余篇，被引證數(shù)達(dá)3600多次。獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)等9項(xiàng)重要獎(jiǎng)勵(lì)。2003年當(dāng)選為*院士。

來(lái)源：生物通