生物通報(bào)道  近日來(lái)自*上海生命科學(xué)研究院化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員在對(duì)卵細(xì)胞重編程的機(jī)制研究中取得突破性進(jìn)展，相關(guān)研究成果于9月5日在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

上海生科院生化與細(xì)胞所的的徐國(guó)良研究員和李勁松研究員為這篇文章的共同通訊作者。這項(xiàng)工作主要由三位博士研究生顧天鵬、郭帆和楊輝共同完成。該課題獲得國(guó)家*、國(guó)家自然科學(xué)基金委、*和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。

受精是精子和卵細(xì)胞融合為一個(gè)合子（受精卵）的過(guò)程，是動(dòng)物個(gè)體發(fā)育的起點(diǎn)。然而，受精并不是簡(jiǎn)單的精卵結(jié)合。為了形成一個(gè)具有發(fā)育性的早期胚胎，卵細(xì)胞需要對(duì)來(lái)源于精子的父本基因組進(jìn)行一系列的重編程（reprogramming），其中zui為重要的一項(xiàng)就是基因組DNA的去甲基化。這種在合子中，父本基因組上的特異去甲基化為何發(fā)生以及怎么發(fā)生，一直是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域重要的有待解釋的問(wèn)題之一。

在這篇文章中，研究人員揭示了Tet3 DNA雙加氧酶在卵細(xì)胞重編程中的作用：卵細(xì)胞來(lái)源的母源因子Tet3加氧酶負(fù)責(zé)父本基因組DNA胞嘧啶甲基的氧化修飾，從而啟動(dòng)DNA的去甲基化，進(jìn)一步激活Oct4和Nanog等性基因的表達(dá)。卵細(xì)胞內(nèi)特異性敲除Tet3的母鼠生育力顯著下降，其大部分胚胎在著床后發(fā)生退化，被母體吸收。此外，Tet3在動(dòng)物克隆過(guò)程中對(duì)移入卵細(xì)胞的供體細(xì)胞DNA的重編程也發(fā)揮著重要的作用。

這一發(fā)現(xiàn)提示，動(dòng)物克隆和自然受精過(guò)程很可能采用了同樣的重編程機(jī)制。該研究成果使人們對(duì)早期胚胎發(fā)育中的重編程過(guò)程有了更清晰的認(rèn)識(shí)，也為提高動(dòng)物克隆效率帶來(lái)了新的理論依據(jù)，有可能在分子機(jī)制上為不孕不育癥提供新的詮釋。

徐國(guó)良研究員2002年入選中科院“百人計(jì)劃“，現(xiàn)為中科院973專項(xiàng)科學(xué)家。主要從事動(dòng)物發(fā)育（包括胚胎與成體干細(xì)胞分化）過(guò)程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達(dá)調(diào)控中的作用及其分子機(jī)理的研究。近期徐國(guó)良課題組在表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究中接連取得突破性研究成果。今年8月徐國(guó)良課題組人員揭開(kāi)了表觀遺傳學(xué)修飾中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)——5-甲基胞嘧啶的去甲基化機(jī)制。研究人員證實(shí)DNA中的5mC和5hmC都可以被Tet家族的雙加氧酶進(jìn)一步氧化為第7種堿基：5-羧基胞嘧啶（5caC）；此外，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）可以特異性地識(shí)別這一新的堿基修飾形式，并將其從基因組中切除。從而初步闡明了一條DNA主動(dòng)去甲基化的途徑（5mC→5hmC→5caC→C），為研究DNA去甲基化作用及生理功能指明了方向。這一研究成果公布在Science雜志上。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes

Sperm and eggs carry distinctive epigenetic modifications that are adjusted by reprogramming after fertilization1. The paternal genome in a zygote undergoes active DNA demethylation before the first mitosis2, 3. The biological significance and mechanisms of this paternal epigenome remodelling have remained unclear4. Here we report that, within mouse zygotes, oxidation of 5-methylcytosine （5mC） occurs on the paternal genome, changing 5mC into 5-hydroxymethylcytosine （5hmC）. Furthermore, we demonstrate that the dioxygenase Tet3 （ref. 5） is enriched specifically in the male pronucleus. In Tet3-deficient zygotes from conditional knockout mice, paternal-genome conversion of 5mC into 5hmC fails to occur and the level of 5mC remains constant. Deficiency of Tet3 also impedes the demethylation process of the paternal Oct4 and Nanog genes and delays the subsequent activation of a paternally derived Oct4 transgene in early embryos. Female mice depleted of Tet3 in the germ line show severely reduced fecundity and their heterozygous mutant offspring lacking maternal Tet3 suffer an increased incidence of developmental failure. Oocytes lacking Tet3 also seem to have a reduced ability to reprogram the injected nuclei from somatic cells. Therefore, Tet3-mediated DNA hydroxylation is involved in epigenetic reprogramming of the zygotic paternal DNA following natural fertilization and may also contribute to somatic cell nuclear reprogramming during animal cloning.

作者簡(jiǎn)介：

徐國(guó)良

研究員，研究組長(zhǎng)，博士生導(dǎo)師
1981.9-1985.7：浙江大學(xué)（原杭州大學(xué)）生物系，學(xué)士；1985.9-1989.8：*遺傳所，碩士；1989.9-1993.3：德國(guó)馬普分子遺 傳學(xué)研究所，博士；1993.3-1994.7：德國(guó)馬普分子遺傳學(xué)研究所，博士后；1994.8-1995.9：新加坡國(guó)立大學(xué)生命科學(xué)中心，實(shí)驗(yàn)室主任；1995.1-2000.3：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)遺傳發(fā)育系，博士后；2000.4-2001.7：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系，博士后；2001.8-2006.7：任*與德國(guó)馬普學(xué)會(huì)合作青年科學(xué)家小組組長(zhǎng)，2002年入選中科院“百人計(jì)劃”，并獲得“國(guó)家杰出青 年科學(xué)基金”。近年主要從事動(dòng)物發(fā)育（包括胚胎與成體干細(xì)胞分化）過(guò)程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達(dá)調(diào)控中的作用及其分子機(jī)理的研究。

研究方向：DNA甲基化與生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控

研究工作：
采用生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)（包括基因組學(xué)）相互依托的實(shí)驗(yàn)手段致力于探索：DNA甲基化和組蛋白修飾譜式是如何在胚胎發(fā)育早期建立起來(lái)的？胚胎干細(xì)胞與成體干細(xì)胞自我更新與分化是如何達(dá)到平衡的？哪些因素導(dǎo)致了 這一平衡的改變而導(dǎo)致腫瘤和疾病發(fā)生？對(duì)表觀遺傳信息調(diào)控的研究將有助于了解生長(zhǎng)發(fā)育與疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，為維護(hù)人類健康尤其是再生醫(yī)學(xué)的技術(shù)開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

李勁松

研究員，課題組長(zhǎng)，博士生導(dǎo)師

個(gè)人簡(jiǎn)介：
1993年7月畢業(yè)于江西農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)系，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；1996年7月畢業(yè)于揚(yáng)州大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，獲理學(xué)碩士學(xué)位；2002年7月畢業(yè)于*動(dòng)物研究所，獲理學(xué)博士學(xué)位；2002年8月至2007年7月在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)從事博士后研究；2007年8月起任中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員，研究組長(zhǎng)。

研究方向：體細(xì)胞重編程與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

研究工作：
（1）完善核移植及iPS技術(shù)誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程的方法，提高體細(xì)胞重編程的效率；
（2）探討核移植與iPS技術(shù)誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程的機(jī)制；
（3）建立新的誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程的方法；
（4）開(kāi)展體細(xì)胞重編程的應(yīng)用研究。

來(lái)源：生物通