近日來(lái)自美國(guó)加州諾瓦托巴克老年研究所的分子遺傳學(xué)家Gordon Lithgow領(lǐng)導(dǎo)的科研小組在新研究中證實(shí)隨著衰老，機(jī)體內(nèi)可能會(huì)累積一些畸形的蛋白。研究人員利用一種稱(chēng)為硫代黃素T（又稱(chēng)堿性黃1）的化合物在線蟲(chóng)模型中識(shí)別了這些毒性蛋白質(zhì)碎片，改變了細(xì)胞的天然和蛋白質(zhì)再循環(huán)系統(tǒng)。新研究發(fā)現(xiàn)或可推動(dòng)研究人員開(kāi)發(fā)出老年性疾病的新治療策略。研究論文發(fā)表在一期的《自然》（Nature）雜志上。

   

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    人體zui基本的結(jié)構(gòu)與功能單位是細(xì)胞，而細(xì)胞則主要是通過(guò)蛋白質(zhì)來(lái)執(zhí)行復(fù)雜的任務(wù)，延續(xù)人體機(jī)能。蛋白質(zhì)在細(xì)胞環(huán)境中通過(guò)正確的折疊形成特定的空間結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)發(fā)揮正確生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。而在某些時(shí)候蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤的折疊，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)無(wú)法正常地發(fā)揮功能，甚至可有可能發(fā)生積聚而對(duì)細(xì)胞造成損傷。為了防止錯(cuò)誤折疊蛋白積聚，細(xì)胞通常會(huì)通過(guò)分子伴侶（chaperones）促使這些錯(cuò)誤蛋白解折疊，或通過(guò)蛋白質(zhì)降解途徑促使這些蛋白降解。
 
   “近年來(lái)越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊可能是導(dǎo)致衰老的重要機(jī)制之一，”美國(guó)西北大學(xué)的分子生物學(xué)家Richard Morimoto說(shuō)道。

    硫代黃素T是目前實(shí)驗(yàn)室常用的一種染料化合物。在研究之初，Lithgow實(shí)驗(yàn)室的成員Silvestre Alavez只是想用硫代黃素T對(duì)線蟲(chóng)內(nèi)的β-淀粉樣蛋白團(tuán)塊染色。過(guò)去的研究表明阿爾茨海默癥的患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積，有可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的重要病因。然而當(dāng)Lithgow發(fā)現(xiàn)硫代黃素T處理的秀麗線蟲(chóng)不生成β-淀粉樣蛋白時(shí)，他開(kāi)始猜想這種化合物是否能延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命。

    在進(jìn)一步的研究中，Alavez發(fā)現(xiàn)小劑量的硫代黃素T促使78%的線蟲(chóng)延長(zhǎng)了壽命。未接受硫代黃素T處理的線蟲(chóng)均在20天內(nèi)死亡，而超過(guò)80%的食用*劑量硫代黃素T的線蟲(chóng)在20天后仍生存良好。然而值得注意的是，研究結(jié)果顯示大劑量的硫代黃素T表現(xiàn)出了有毒效應(yīng)，反而縮短了線蟲(chóng)的壽命，這表明仍需仔細(xì)地估量硫代黃素T的給藥劑量。

    在接下來(lái)的研究中，Lithgow和 Alavez發(fā)現(xiàn)硫代黃素T延長(zhǎng)壽命的效應(yīng)有可能并不僅僅是通過(guò)對(duì)β-淀粉樣蛋白的作用。Lithgow等在線蟲(chóng)中引入了一些突變，這些突變可引起肌肉蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并可特定的溫度下導(dǎo)致線蟲(chóng)癱瘓。在自然情況下也可在衰老的線蟲(chóng)中看到這類(lèi)錯(cuò)誤折疊蛋白形成的毒性積聚物。研究結(jié)果表明硫代黃素T可顯著減少突變線蟲(chóng)中這些毒性蛋白的積聚。

  “我們認(rèn)為硫代黃素T有可能是通過(guò)某些機(jī)制促使錯(cuò)誤折疊蛋白穩(wěn)定化，并誘導(dǎo)細(xì)胞清除了這些蛋白，”Lithgow說(shuō)：“我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)當(dāng)線蟲(chóng)中缺失與蛋白質(zhì)降解相關(guān)的重要基因時(shí)，即使給予硫代黃素T也無(wú)法延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命。”

    馬薩諸塞州總醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家Rudolph Tanzi對(duì)這項(xiàng)工作給予了高度評(píng)價(jià)，將其稱(chēng)之為“極酷的實(shí)驗(yàn)”。“科學(xué)家們通常都將研究焦點(diǎn)集中在錯(cuò)誤折疊蛋白例如β-淀粉樣蛋白的積聚上，因?yàn)樗鼈冊(cè)诖竽X中形成了可見(jiàn)的斑塊。直到后來(lái)科學(xué)家們才逐漸意識(shí)到還有更小的細(xì)胞團(tuán)塊對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生了極大的損傷效應(yīng)，”Tanzi說(shuō)：“這一研究發(fā)現(xiàn)已跨越了阿爾茨海默癥的研究范疇，或?qū)⒔沂境鲞^(guò)去在病理切片中無(wú)法顯示的大量的蛋白質(zhì)積聚物。”

  “找到與硫代黃素T具有相同效應(yīng)的藥物將有利于推動(dòng)進(jìn)入臨床，”Lithgow說(shuō)：“目前我們的研究小組已發(fā)現(xiàn)了一些類(lèi)似的化合物其中包括姜黃中的一種成分，證實(shí)它們也能夠延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命。這些可激活細(xì)胞蛋白質(zhì)再循環(huán)信號(hào)途徑的化合物或可幫助用于治療老年性疾病。”

來(lái)源：生物通