軍事醫(yī)學(xué)*是*醫(yī)學(xué)科學(xué)研究機(jī)構(gòu)。創(chuàng)建于1951年，設(shè)有醫(yī)學(xué)情報、放射醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)、微生物流行病、藥理毒理、衛(wèi)生裝備、生物工程等研究所，輸血醫(yī)學(xué)研究所，以及附屬醫(yī)院、實驗儀器廠、實驗動物中心等機(jī)構(gòu)。主要從事平、戰(zhàn)時特殊環(huán)境、特殊損傷醫(yī)學(xué)防護(hù)和衛(wèi)生防疫技術(shù)、裝備及相應(yīng)基礎(chǔ)研究。今年軍事醫(yī)學(xué)*即將迎來六十周年華誕之際，在生物學(xué)研究中取得多項重要科研成果，接連在Cell子刊，Nature出版社旗下刊物Nature Medicine、Nature Cell Biology上發(fā)表研究論文。

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來自*軍事醫(yī)學(xué)*的研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵因子和新機(jī)制，為腫瘤靶向分子治療提供了新的靶標(biāo)分子。這項研究獲得了國家自然科學(xué)基金和國家973等項目資助，相關(guān)研究成果以Article形式公布在學(xué)術(shù)期刊《Nature Cell Biology》雜志上。

大量實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控紊亂是腫瘤的特征之一，并提示腫瘤的發(fā)生可能是周期調(diào)控異常的結(jié)果。細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制是在相關(guān)基因的精密調(diào)控下，根據(jù)一定的規(guī)則和節(jié)奏運(yùn)行，并決定細(xì)胞的生長、分裂和死亡。目前，針對細(xì)胞周期的抗腫瘤藥物，例如秋水仙素和*等，均缺乏對腫瘤細(xì)胞的特異性，存在毒副作用大和容易產(chǎn)生耐藥等缺點，給臨床治療帶來了極大困難。因此，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞特異的細(xì)胞周期調(diào)控因子是發(fā)展新一代特異性抗腫瘤藥物的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，也為腫瘤分子靶向治療提供了新的藥物靶標(biāo)。

在這篇文章中，研究人員通過對大量臨床腫瘤標(biāo)本的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在多種腫瘤組織中高表達(dá)，并能引起細(xì)胞非整倍體染色體的產(chǎn)生，zui終導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性。此項研究源于一個十分偶然的發(fā)現(xiàn)，以兩條帶形式存在的CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期呈現(xiàn)出*上移的蛋白質(zhì)條帶，進(jìn)一步研究證明，CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期發(fā)生了CDK1激酶催化的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)紡錘體檢查點的及時關(guān)閉和APC/C泛素化E3酶的有效激活，啟動有絲分裂進(jìn)入后期。

這項研究還深入揭示了CUEDC2蛋白質(zhì)通過促進(jìn)紡錘體檢查點蛋白質(zhì)復(fù)合物Mad2與APC/C復(fù)合物的解離，釋放APC/C的酶活性，闡明了紡錘體檢查點適時關(guān)閉的全新機(jī)制。重要的是，在大量不同腫瘤中都異常高表達(dá)的CUEDC2蛋白質(zhì)，導(dǎo)致了紡錘體檢查點的過早關(guān)閉和APC/C的提前激活，從而造成多倍體等基因組不穩(wěn)定性發(fā)生和腫瘤形成。CUEDC2蛋白質(zhì)的這種生物學(xué)功能使得它可能成為腫瘤分子靶向治療的一個理想新靶標(biāo)，并有可能在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為、特異及低毒的抗腫瘤藥物。

Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer

來自解放軍軍事醫(yī)學(xué)*國家生物醫(yī)學(xué)分析中心，解放軍總醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥調(diào)控分子CUEDC2在乳腺癌細(xì)胞中過量表達(dá)導(dǎo)致了乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，并深入揭示了CUEDC2誘發(fā)耐藥的全新分子機(jī)制，這對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。這一研究成果公布在5月份的《Nature Medicine》雜志在線版上，引起了多方關(guān)注，*新聞聯(lián)播也進(jìn)行了重點報道，稱這一研究成果將解決長期困擾乳腺癌患者的耐藥性問題。

據(jù)報道，乳腺癌作為女性發(fā)病率zui高的惡性腫瘤之一。近10年來，中國主要城市乳腺癌發(fā)病率增加了37%，全國則以3%至4%的水平呈逐年上升趨勢。此外，中國乳腺癌高峰發(fā)病年齡集中在45～55歲，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前應(yīng)用zui廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，通過與體內(nèi)雌激素競爭性*受體而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題大大影響了他莫西芬的乳腺癌臨床療效，是導(dǎo)致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機(jī)制已成為乳腺癌治療的一個亟待解決的重要科學(xué)問題。

針對這一世界性難題，張學(xué)敏教授帶領(lǐng)的課題組和解放軍總醫(yī)院韋立新教授帶領(lǐng)的課題組通力合作，充分利用中國豐富的臨床病例資源，開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，從多個層次研究導(dǎo)致乳腺癌對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制，闡釋了相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其調(diào)控過程，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物，為克服乳腺癌耐藥提供了原創(chuàng)性的藥物新靶點和治療新思路。

Endothelial Smad4 Maintains Cerebrovascular Integrity by Activating N-cadherin through Cooperation with Notch

軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所/蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室楊曉研究員領(lǐng)導(dǎo)的課題組，在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志上發(fā)表了題為“Endothelial Smad4 maintains cerebrovascular integrity by activating N-cadherin through cooperation with Notch”的研究論文，揭示了胚胎發(fā)育后期腦血管完整性維持的新機(jī)制。

腦血管功能異常與新生兒顱內(nèi)出血和成人腦中風(fēng)密切相關(guān)。腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞通過與周細(xì)胞相互作用維持腦組織微循環(huán)的高度穩(wěn)定。zui近的研究揭示了周細(xì)胞維持血腦屏障和微血管穩(wěn)定性的生理功能，然而，人們對內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞相互作用的遺傳調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。

該研究利用條件基因敲除技術(shù)建立了*腦血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)腦血管內(nèi)皮特異性Smad4基因敲除導(dǎo)致小鼠因顱內(nèi)出血死于圍產(chǎn)期。該小鼠腦血管的主要缺陷包括：血管擴(kuò)張、血管瘤、血腦屏障功能下降等。研究發(fā)現(xiàn)Smad4基因缺陷不影響腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化，但影響內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞間的相互作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Smad4通過與Notch的胞內(nèi)段共同結(jié)合在N-cadherin啟動子的RBP-J結(jié)合位點發(fā)揮對N-cadherin的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而穩(wěn)定腦血管內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞的相互作用并維持腦血管的完整性。
上述研究證明了作用于內(nèi)皮細(xì)胞的TGF-?/Smad4信號可以促進(jìn)周細(xì)胞的黏附，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞間的相互作用，闡明了一種圍產(chǎn)期腦血管完整性維持的全新機(jī)制，對推動周細(xì)胞和神經(jīng)血管領(lǐng)域的研究具有重要價值。該研究建立了一種新型的新生兒顱內(nèi)出血的遺傳修飾小鼠模型，為人類相關(guān)疾病的病理生理和發(fā)病機(jī)制研究提供了新的理論基礎(chǔ)和動物模型。

同一期的Developmental Cell配發(fā)了由羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Berislav V. Zlokovic教授撰寫的特邀評述（preview）“Lack of Smad or Notch Leads to a Fatal Game of Brain Pericyte Hopscotch （Developmental Cell, 2011;20:279-280）”，高度評價了這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)理論價值和臨床指導(dǎo)意義。

來源：生物通