原發(fā)性肝癌是世界五大常見癌癥之一，每年有超過50萬新患者。中國新病例占了所有肝癌病例的一半以上（55%）。目前臨床上zui主要治療肝癌的方法是手術(shù)切除和肝臟移植，經(jīng)肝動脈栓塞的*法則作為第二線治療。但是由于肝癌復(fù)發(fā)率高、且抗*藥性強，整體治療效果并不理想。因此，對肝癌發(fā)生發(fā)展分子機制的研究并結(jié)合肝癌患者臨床資料尋找新的預(yù)后判斷標志物與治療靶標具有重要意義。近期來自第二軍醫(yī)大學的研究人員在肝癌研究中接連取得兩項突破性研究成果，兩篇研究論文均發(fā)表在*期刊《細胞》旗下的子刊《癌細胞》（Cancer cell）雜志上。

Ptpn11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis

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近日來自*二軍醫(yī)大學、美國加州大學圣地亞哥分校、美國桑福德-伯納姆醫(yī)學研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）、以及意大利都靈大學的研究人員組成的一個研究小組證實Ptpn11/Shp2在肝細胞中發(fā)揮重要腫瘤抑制效應(yīng)，在肝細胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導(dǎo)致肝臟炎癥及壞死，促使肝癌發(fā)生。新研究發(fā)現(xiàn)將促使人們更深入地了解肝炎與肝癌發(fā)生的分子機制。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是的華人科學家、第二軍醫(yī)大學特聘教授馮根生。

近來的一些研究均將Ptpn11基因確定為原癌基因。Ptpn11基因編碼一種稱為Shp2的非受體*磷酸酶，Shp2可在細胞因子、生長因子及激素等引發(fā)的下游通路中參與激活Ras-Erk信號?？茖W家們在多種白血病及乳腺癌細胞及患者腫瘤樣本中均證實存在Shp2的過量表達。

在這篇文章中，馮根生教授領(lǐng)導(dǎo)科研人員研究了Ptpn11/Shp2在肝癌形成中的作用。研究人員證實在肝細胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2可引起肝臟炎癥及壞死，導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生性增生。在Shp2敲除的基因小鼠中研究人員證實Shp2缺失引發(fā)的炎癥信號促進了肝癌發(fā)生，導(dǎo)致小鼠自發(fā)性腫瘤及二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌風險顯著增高。在接下來的實驗中，研究人員進一步證實Shp2在肝細胞中對Stat3起重要負調(diào)控作用，Shp2敲除導(dǎo)致IL-6誘導(dǎo)的Stat3磷酸化水平顯著增高，進而增強了肝臟中的炎癥信號，推動了炎癥引發(fā)的肝癌形成。當研究人員在肝細胞中共同敲除Shp2和Stat3時則*抑制了Shp2缺失對肝癌形成的促進作用。

新研究證實在肝臟中Shp2起重要的抑癌因子效應(yīng)。結(jié)合以前的研究結(jié)果表明Shp2在腫瘤形成中發(fā)揮致癌因子或是抑癌因子作用與腫瘤細胞的類型有關(guān)。新研究發(fā)現(xiàn)推動研究人員更深入地了解肝癌形成的分子機制，為開發(fā)出治療這一惡性疾病的新策略指明了新方向。

Identification of miRNomes in Human Liver and Hepatocellular Carcinoma Reveals miR-199a/b-3p as Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma

第二軍醫(yī)大學免疫學研究所，清華大學醫(yī)學院，浙江大學醫(yī)學院等處的研究人員通過深度測序技術(shù)進行人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌microRNA組學分析，發(fā)現(xiàn)了microRNA-199表達高低與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)，證明microRNA-199能夠靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而顯著抑制肝癌生長，從而為肝癌的預(yù)防判斷與生物治療提供了新的潛在靶標。

文章的通訊作者是第二軍醫(yī)大學免疫學研究所所長曹雪濤院士，其05年當選*院士，主要從事腫瘤*和分子免疫學方面的研究，以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文上百篇。

microRNA與多種疾病包括癌癥的發(fā)生發(fā)展機制的研究是近年來生物醫(yī)學界的前沿熱點課題。為了探求在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中哪些microRNA可能發(fā)揮了重要作用，曹雪濤課題組與清華大學醫(yī)學院、浙江大學免疫所、上海東方肝膽外科醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、復(fù)旦大學中山醫(yī)院、廣西腫瘤醫(yī)院、中山大學生命*、華大基因、國家疾病控制中心等單位聯(lián)合攻關(guān)，先通過深度測序技術(shù)獲得了人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌組織的microRNA組數(shù)據(jù)，了解到肝癌與正常肝臟microRNA的差別，通過4個獨立的肝癌患者臨床隊列分析，發(fā)現(xiàn)人正常肝臟高豐度表達的microRNA-199在人肝癌中普遍性顯著降低，并且microRNA-199的低表達與肝癌患者的生存期降低顯著相關(guān)。進一步發(fā)現(xiàn)肝癌組織中組蛋白甲基化改變導(dǎo)致了microRNA-199表達降低，microRNA-199能夠靶向抑制PAK4進而抑制下游的ERK信號通路，從而抑制了肝癌細胞的生長。通過肝靶向性腺相關(guān)病毒載體介導(dǎo)的microRNA-199基因治療，顯著延長了肝癌裸鼠生存期。由此證明microRNA-199是肝癌預(yù)防判斷與治療新的潛在靶標，為肝癌生物治療提出了新方法。
該工作是面向我國重大疾病防治需求和醫(yī)學界目前普遍重視的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，在國家“十一五”重大專項以及國家自然基金委資助下，集基礎(chǔ)研究、生物技術(shù)與臨床標本和病人資料分析等多家單位和學科交叉合作的成果。有關(guān)專家認為，該工作揭示的正常與疾病肝臟microRNA組數(shù)據(jù)為后期進一步研究microRNA在肝臟生理和肝臟疾病中的作用奠定了基礎(chǔ)。

來源：生物通