抗血管生成藥物主要是通過影響腫瘤內(nèi)的血管形成來用于癌癥治療。但這些藥物似乎也可能會降低另一些抗癌藥物的效率，增強腫瘤的侵襲性。
　　
　　腫瘤生長依賴于新血管形成以確保持續(xù)供給氧氣和營養(yǎng)?；诖?，臨床上常采用抗血管生成藥物單獨或聯(lián)合常規(guī)的細胞毒類藥物來治療某些類型的癌癥。然而直到現(xiàn)在研究人員對于這些聯(lián)合治療發(fā)揮功能的詳細機制仍不是很清楚，越來越多的研究數(shù)據(jù)揭示這些治療具有局限性。
　　
　　近日來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學醫(yī)學中心的VanderVeldt等在新研究中發(fā)現(xiàn)血管生成抑制劑可以減少細胞毒性藥物傳遞至患者腫瘤部位，由此影響藥物治療效果。在另一項研究中，來自美國密歇根大學的Conley等則發(fā)現(xiàn)腫瘤可通過累積特別具有侵襲性的細胞來適應抗血管生成治療。這兩篇研究論文分別發(fā)表在《癌細胞》（CancerCell）和《美國*院刊》（PNAS）上。
　　
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　　當前抗血管生成劑的主要靶標是一種稱之為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的蛋白，它在血管發(fā)生中發(fā)揮至關重要的作用。盡管多年來*VEGF抑制劑與細胞毒性藥物聯(lián)合治療可提供額外的抗腫瘤效應，然而自獲得藥物聯(lián)合試驗的早期陽性結(jié)果至今其潛在的機制一直是個謎。對于這一機制zui普遍的解釋是2001年提出的“血管正?；?vascularnormalization）”理論。根據(jù)這一理論，抗血管生成治療誘導了腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，使它們更近似于正常血管，因此導致血流量增加，細胞毒性藥物能夠更容易地進入到腫瘤中。
　　
　　為了在臨床條件下檢測這一理論，VanderVeldt和同事在10位晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)研究了一種細胞毒性藥物多西*（docetaxel）的吸收和駐留情況。利用放射性標記的多西*結(jié)合敏感成像技術(shù)（正電子發(fā)射計算機斷層顯像，PET），作者們證實VEGF抑制聯(lián)合一種叫做貝伐單抗（bevacizumab）的藥物可快速持久地降低水和多西*滲透入腫瘤。這些結(jié)果與從前在直腸癌和膠質(zhì)母細胞瘤患者中的研究結(jié)果相反，因為此前的研究顯示貝伐單抗治療可以誘導血管正?；?，提高腫瘤的糖攝取。然而在作者看來腫瘤細胞糖攝取并不一定與細胞毒性藥物的傳遞和滲透入腫瘤存在相關性。
　　
　　VanderVeldt的觀測結(jié)果與從前的研究存在差異，也有可能是因為血管網(wǎng)絡以及血管生成抑制劑在三種癌癥類型中應答的差異所造成的，因為*這些藥物在不同的組織中可以不同的途徑影響血管。新研究發(fā)現(xiàn)至少表明在NSCLC患者中，抗血管生成治療并不能促進細胞毒性藥物傳遞至腫瘤，反而還具有反效果，表明這樣的治療存在有相互干擾的弊端。事實上，這有可能是在NSCLC和其他腫瘤類型中聯(lián)合治療只能獲得有限效應的根源。這種潛在的缺陷可通過優(yōu)化調(diào)整治療藥物而獲得規(guī)避。例如，采用抗血管生成治療之后給予血液循環(huán)細胞毒性藥物，而不是同時給予患者兩種類型的藥物。
　　
　　使用血管生成抑制劑的其他局限主要是由于腫瘤具有高度適應能力。盡管長期以來人們都知道癌癥能夠?qū)毎拘运幬锖头暖煯a(chǎn)生耐受，而zui初人們假定抗血管生成藥物不會產(chǎn)生同樣問題的原因是他們認為這些藥物靶向的是血管而不是腫瘤細胞。然而臨床前和臨床研究的數(shù)據(jù)揭示腫瘤確實可以適應抗血管生成療法，并產(chǎn)生耐受。
　　
　　然而這還并不是zui糟糕的，有研究顯示一些血管生成抑制劑還可在動物模型中使腫瘤變得更具有侵襲性。為了探討這一問題，Conley和同事將人類癌細胞（來源于構(gòu)建的乳腺癌細胞系）移植到了小鼠體內(nèi)。隨后他們用抗血管生成劑舒尼替尼（sunitinib）和貝伐單抗來治療動物。治療誘導了某種表達醛脫氫酶的癌細胞的積聚。當研究人員將這些細胞再度移植到其他小鼠體內(nèi)時啟動了腫瘤形成。相似的細胞群還被描述存在于炎性乳腺癌患者的組織樣品和給予聯(lián)合治療的膠質(zhì)母細胞瘤小鼠中。
　　
　　Conley等人進一步解析了抗血管生成藥物治療的腫瘤侵襲和擴散能力增強的潛在細胞與分子機制。他們發(fā)現(xiàn)這些細胞通過誘導腫瘤缺氧，不僅激活了缺氧應答程序，還激活了調(diào)控細胞生長和細胞粘附的Akt/β-catenin信號通路。這一信號通路過去被證實與乳腺癌祖細胞調(diào)控相關。作者們認為是藥物誘導的缺氧應答激活了Akt/β-catenin信號，轉(zhuǎn)而刺激了特異的更具侵襲性的癌細胞群生長。
　　
　　然而要如何克服抗血管生長治療的這種缺陷？一種可能的選擇就是聯(lián)合血管生成抑制劑與抑制癌細胞缺氧應答的藥物，或Akt/β-catenin信號抑制劑。另一種選擇就是利用注入修飾性semaphorin蛋白之類的分子，通過同時靶向血管生成及阻斷腫瘤擴散來發(fā)揮雙重或多重抗腫瘤效應。
　　
　　總而言之，這兩項新研究強調(diào)了需仔細平衡性評估抗血管生成治療的利益和局限。如上所述，這種治療可通過調(diào)整細胞毒性藥物和抗血管生成藥物的給藥順序得到改善，或是利用其它靶向祖細胞信號的藥物聯(lián)合治療。盡管目前尚有許多懸而未決的問題，都希望能夠通過了解治療的弱點將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭怪委熓芤妗?