來自圣猶他兒童研究醫(yī)院和華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員在新研究中解析了一種zui常見的兒童惡性腦腫瘤——髓母細胞瘤的遺傳根源，發(fā)現(xiàn)了四種癌癥亞型其中三種的失誤，其中包括一些已經(jīng)開展藥物開發(fā)靶向的基因。

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借助于這一圣猶他兒童研究醫(yī)院=華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃揭示了與髓母細胞瘤相關的41種基因。其中zui重要的基因改變與當前具有和zui差預后的髓母細胞瘤亞型相關。相關研究論文發(fā)布在6月20日的《自然》（Nature）雜志上。
來自圣猶他綜合癌癥中心的主任Richard Gilbertson博士和圣猶他計算機生物學系準成員Jinghui Zhang為這篇文章的共同通訊作者。
“這項研究為我們了解什么驅動了這些腫瘤，以及揭示*意想不到的新藥物靶點提供了新方向。一些旨在治療成人癌癥和其他疾病的已經(jīng)處于開發(fā)中的藥物可以瞄準這些靶點，”Gilbertson說。
這些結果標志著朝著更好地靶向治療髓母細胞瘤和其他癌癥前進了一步。雖然更好地利用現(xiàn)有藥物以及改良的支持治療幫助推動兒童癌癥的長期存活率達到了約80%，然而藥物開發(fā)的努力很大程度上延遲了超過20年，尤其是對于小兒腦腫瘤。

文章的共同作者、華盛頓大學醫(yī)學院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士說：“該研究是一個*的例子，對癌癥患者進行全基因組測序使我們能夠深入地挖掘某些癌癥的生物學，一睹它們的阿基里斯之踵。這些結果幫助我們更好地了解了疾病，因此我們將能夠更有效地診斷和治療這些孩子。”
在美國每年約有400名的兒童和青少年確診患上髓母細胞瘤。他們的結局基于亞型存在極大的差異。盡管幾乎所有wingless （WNT）亞型的患者都能存活，第3亞型的髓母細胞瘤患者在確診后三年卻只有60%的生存。WNT髓母細胞瘤是因腫瘤亞型中破壞的信號而得名。

該研究涉及對37名髓母細胞瘤的年輕患者進行完整的正常和癌癥基因組測序，使得它成為了迄今zui大涉及這類癌癥的研究。研究人員隨后檢測了另外56名患者的腫瘤尋找相同的改變。
這項研究發(fā)現(xiàn)高比例的WNT亞型髓母細胞瘤患者具有DDX3X基因突變。研究人員發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明突變DDX3X是維持WNT亞型腦腫瘤細胞的必要條件。研究還發(fā)現(xiàn)了CDH1 和 PIK3CA等其他基因改變與WNT亞型形成和擴散相關的證據(jù)。“尤其令人興奮的是這些基因或它們起作用的信號通路已經(jīng)是藥物開發(fā)努力的焦點。它開啟了以新的方式利用這些藥物治療髓母細胞瘤的可能性，”文章的*作者、圣猶他腫瘤學系研究助理Giles Robinson博士說。
研究人員證實第3和第4亞型髓母細胞瘤通常具有影響細胞成熟的遺傳改變。這些基因攜帶著指令，編碼的蛋白或是添加或是移除了H3K27蛋白的甲基化學基團。H3K27是包裝DNA的染色質結構的一部分。這些包裝幫助決定了基因是開啟還是關閉。添加甲基到H3K27使得較少特化的細胞維持分裂，阻斷了促使細胞終止分裂、分化并承擔更多的特化作用的基因的活性。
一些3型和4型腫瘤亞群特征是增加了EZH2，EZH2將甲基添加到H3K27上。H3K27還與一些成人癌癥相關，是正在進行的藥物開發(fā)的焦點。圣猶他已經(jīng)開始篩查這些和其他的化合物以尋找對抗髓母細胞瘤效力的數(shù)據(jù)。
在其他第3和第4亞型腫瘤中，另一種基因KDM6A通過突變而失活。KDM6A作用是從H3K27移除甲基基團，因此消除這一基因的功能將使細胞維持在不成熟的分裂狀態(tài)。結果表明這些基因有可能協(xié)同作用促進了髓母細胞瘤形成。
EZH2和KDM6A改變僅被發(fā)現(xiàn)存在于第3和第4亞型的腫瘤中，相比于其他的髓母細胞瘤亞型，這兩種亞型具有較高水平的H3K27甲基化。“利用本研究我們揭開了侵襲性和挑戰(zhàn)性的髓母細胞瘤第3亞型的‘蓋子’，就我們的理解它就是一個黑匣子，并揭示了這一疾病的一個主要驅動子，”Gilbertson說。

來自小兒癌癥基因組計劃的新研究發(fā)現(xiàn)添加了越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學改變在推動兒童癌癥中發(fā)揮了至關重要的角色。表觀遺傳學機制可作為on-off開關，在不改變基因構成的情況下影響基因活性。這樣的改變可以導致癌癥的無限細胞增殖。

來源：生物通