腫瘤光熱治療材料總編含有機(jī)和無機(jī)材料-凱新生物

由于腫瘤部位血管的不均質(zhì)特性，腫瘤對(duì) 42-45℃的高溫比正常組織更加敏感，通過采用組織穿透力較強(qiáng)的近紅外光（NIR）對(duì)腫瘤組織進(jìn)行照射，利用光熱轉(zhuǎn)換使腫瘤組織溫度升高，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

目前科學(xué)研究里用于光熱治療的材料分為無機(jī)材料和有機(jī)材料：

無機(jī)材料：納米金棒、碳納米材料、銅基納米晶、鈀納米片

有機(jī)材料：近紅外熒光染料、卟啉脂質(zhì)體、脂質(zhì)體包裹物、高分子聚合物

產(chǎn)品一：納米金棒和 AuNRs@PEG

西安凱新生物科技有限公司可以提供0.5毫克/ML濃度的納米金棒產(chǎn)品 用于腫瘤的光熱治療，我們也可以提供由PEG包裹的納米金棒，PEG末端帶一些活性基團(tuán)比如有以下活性基團(tuán)：NH2/COOH/NHS/MAL/N3/ALK/BIOTIN/葉酸/DSPE/多肽/鏈霉親和素等等

我們還可以提供有由聚多巴胺包裹的納米金棒用于腫瘤的光熱治療。

除了我們可以在納米金棒上修飾PEG以外，我們還可以在納米金棒上包二氧化硅和葡聚糖和葡萄糖和PEI，PAE-PEG等等共聚物，納米金表面包銀殼，雙五棱錐納米金。

西安凱新生物可以提供的納米金棒等離子共振吸收峰LSPR從680-1000nm之間，具體有：

AuNR，LSPR:680nm

AuNR，LSPR:700nm

AuNR，LSPR:750nm

AuNR，LSPR:808nm

AuNR，LSPR:850nm

AuNR，LSPR:900nm

AuNR，LSPR:980nm

局域表面等離子體共振(LSPR:localized Surface Plasmon Resonance):

當(dāng)光線入射到由貴金屬構(gòu)成的納米顆粒上時(shí)，如果入射光子頻率與貴金屬納米顆?；蚪饘賺u傳導(dǎo)電子的整體振動(dòng)頻率相匹配時(shí)，納米顆?；蚪饘賺u會(huì)對(duì)光子能量產(chǎn)生很強(qiáng)的吸收作用，就會(huì)發(fā)生局域表面等離子體共振(LSPR:localized Surface Plasmon Resonance))現(xiàn)象。

納米金棒產(chǎn)品的局限性：無機(jī)光熱治療劑，如金納米結(jié)構(gòu)、碳納米材料與銅基納米晶等材料在體內(nèi)不易降解，存在潛在長期毒性的問題，大大限制了它們的應(yīng)用。

產(chǎn)品二：近紅外熒光染料（ICG和IR系列）

相對(duì)應(yīng)無機(jī)納米材料 有機(jī)的有機(jī)光熱治療劑在生物安全性方面具有明顯優(yōu)勢。

IndocyanineGreen，ICG，吲哚菁綠CAS:3599-32-4花菁染料，ICG染料比CY系列的花菁染料毒性更低，安全性更好及更的光穩(wěn)定性，被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)為臨床使用的近紅外熒光染料。

ICG能夠強(qiáng)烈地吸收光能將其轉(zhuǎn)化為熱能或產(chǎn)生單線態(tài)氧，可用于光熱治療(PTT)或光動(dòng)力治療(PDT)，ICG在光照射下雖然產(chǎn)生單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率比較低，但是能夠強(qiáng)烈地吸收可以深入穿透組織但不產(chǎn)生明顯熱能的700～800nm的光。

缺點(diǎn)是：ICG的水不穩(wěn)定性、光漂白特性、光降解性、熱降解性、非常短的血液循環(huán)壽命和易于與脂蛋白結(jié)合導(dǎo)致體內(nèi)快速被清除等缺點(diǎn)，限制了其在腫瘤PDT方面的應(yīng)用。

凱新生物可以提供的ICG活性染料包括:

ICG NHS ester

ICG Carboxlaic acid

ICG Maleimide

ICG amine

ICG thiol

ICG Hydrazide

ICG alkyne

ICG Avidin

ICG Biotin

除了ICG系列的熒光染料我們在IR系列的熒光染料也是有非常豐富的產(chǎn)品的，我們目前有IR780，IR783，IR808，IR825，IR908，IR1045等系列產(chǎn)品作為光熱和光動(dòng)力質(zhì)量染料。

三：脂質(zhì)體或納米膠束包裹NIR 染料

通過納米膠束包裹NIR染料，可提升NIR染料在動(dòng)物體的應(yīng)用效果。如前所述，小分子NIR染料在生物安全性和代謝方式方面有明顯優(yōu)勢，例如ICG已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，其安全性毋庸置疑，然而其實(shí)際應(yīng)用受到光漂白以及血液循環(huán)壽命短等缺陷（t1/2=2~4 min）的制約，而且大部分NIR染料的水溶性不夠理想，濃度高時(shí)容易團(tuán)聚或者與蛋白結(jié)合。為了解決上述問題，人們嘗試把NIR染料包裹進(jìn)納米顆粒內(nèi)，如硅球，磷酸鈣、磷脂PEG（PL-PEG）、葡聚糖等。與游離的NIR分子相比，包裹在納米結(jié)構(gòu)中的NIR染料具有以下優(yōu)勢：（1）在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性得到明顯提升；（2）光熱轉(zhuǎn)換*提高；（3）形成納米結(jié)構(gòu)以后在血池中的循環(huán)時(shí)間大大延長，甚至可借助實(shí)體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向；（4）通過膠束平臺(tái)，可整合不同的成像和治療手段，例如同時(shí)負(fù)載NIR染料和化療藥物，可實(shí)現(xiàn)光熱治療和光熱調(diào)控的藥物治療相結(jié)合，提升腫瘤治療效果。

我們公司可以提供一系列的定制合成服務(wù)，可以合成各種脂質(zhì)體或二親納米膠束包裹的NIR染料產(chǎn)品。

四：基于蛋白結(jié)構(gòu)的光熱治療劑

蛋白質(zhì)具有理想的生物相容性，還擁有大量可供修飾的活性基團(tuán)，便于功能性修飾，因此蛋白質(zhì)常常被研究作為藥物載體。近年來人們發(fā)現(xiàn)某些NIR染料與蛋白質(zhì)之間存在共價(jià)或非共價(jià)相互作用，從而探索以蛋白質(zhì)負(fù)載NIR染料作為光熱治療劑。利用NIR染料與蛋白質(zhì)之間的非共價(jià)相互作用可容易制備NIR染料-蛋白質(zhì)復(fù)合物。例如，Wang等報(bào)道了方酸菁染料（SQ）可通過疏水相互作用和氫鍵結(jié)合至牛血清白蛋白（BSA）的疏水域，得到的復(fù)合物具有明顯提升的熒光發(fā)射效果，可用于成像指引的光熱治療。類似的，Huang等以轉(zhuǎn)鐵蛋白（ferritin）負(fù)載NIR染料IR820，用于光聲/熒光多模態(tài)成像指引的光熱治療。Chen等以人血清蛋白（HSA）負(fù)載IR825，他們發(fā)現(xiàn)HSA-IR825復(fù)合物具有有趣的光學(xué)性質(zhì)：在600 nm處可激發(fā)出強(qiáng)烈熒光，用于生物成像；在810-825 nm處則具有明顯的吸收峰，用于光熱治療（圖2A），這樣熒光激發(fā)和光吸收的波長位置相分離，解決了染料分子的熒光發(fā)射和光熱轉(zhuǎn)換此消彼長的問題，有利于示蹤和治療功能的整合。之后，他們進(jìn)一步嘗試以HSA

同時(shí)負(fù)載NIR染料IR825（pH不敏感）和BPOx（pH敏感），構(gòu)成熒光或光聲比例型pH探針，在活體成像中可明顯指證腫瘤組織的位置和范圍

通過蛋白質(zhì)和NIR染料之間的相互作用構(gòu)建納米光熱治療劑是近年來較受關(guān)注的研究話題，其基本化學(xué)組成預(yù)示了較高的生物安全性。下一步可考慮通過表面修飾和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提升NIR染料-蛋白質(zhì)復(fù)合物在腫瘤組織的靶向富集效果；還可進(jìn)一步探索結(jié)合化療藥物，實(shí)現(xiàn)診斷、光熱治療和藥物控釋功能的整合，zui大限度提升腫瘤治療效果。

Avidinand streptavidin 親和素和鏈酶親和素產(chǎn)品：

Neutravidin-thiol 

Streptavidin (without modification) 

Streptavidin-CY5.5

Streptavidin-CY5

Streptavidin-CY3

Streptavidin-TRITC

Streptavidin-FITC

Streptavidin-thiol

Avidin-CY3

Avidin-CY5

Avidin-CY5.5

Avidin (without modification) 

Avidin-Sepharose

Avidin-thiol

Avidin-FITC

Avidin-TRITC

Serumalbumins (BSA,HSA)牛血清白蛋白和人血清白蛋白產(chǎn)品：

Human serum albumin, Sepharose beads （HSA- Sepharose beads）

Human serum albumin thiol (HSA-SH)

Human serum albumin Biotin (HSA-Biotin)

Human serum albumin TRITC (HSA-TRITC)

Human serum albumin Fluorescein (HSA-FITC)

Human serum albumin CY5 (HSA-CY5)

Human serum albumin CY3 (HSA-CY3)

Human serum albumin CY5.5 (HSA-CY5.5)

Human serum albumin (HSA, withoutmodification)

Bovine serum albumin, Sepharose beads （BSA- Sepharose beads）

Bovine serum albumin thiol (BSA-SH)

Bovine serum albumin Biotin (BSA-Biotin)

Bovine serum albumin TRITC (BSA-TRITC)

Bovine serum albumin Fluorescein (BSA-FITC)

Bovine serum albumin CY5 (BSA-CY5)

Bovine serum albumin CY3 (BSA-CY3)

Bovine serum albumin CY5.5 (BSA-CY5.5)

Bovine serum albumin (BSA, withoutmodification)

Bovine serum albumin tetramethylrhodamine(BSA-tetramethylrhodamine)

ConcanavalinA刀豆求蛋白A產(chǎn)品：

Concanavalin A-CY5

Concanavalin A-CY3

Concanavalin A-CY5.5

Concanavalin A-Sepharose

Concanavalin A-Biotin

Concanavalin A-SH

Concanavalin A-tetramethylrhodamine

Concanavalin A-FITC

Concanavalin A (without modification)

五：聚合物近紅外吸收材料

相比于上述各種光熱治療劑材料，聚合物納米材料具有制備成本低、尺度容易調(diào)控、組成單一、光學(xué)穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，一直是光熱治療劑的研究熱點(diǎn)。目前已有多種聚合物材料（如聚苯胺、聚吡咯、聚多巴胺、半導(dǎo)體聚合物等）被研究用作光熱治療劑。

西安凱新生物科技有限公司可以提供定制合成多種光熱治療的聚合物產(chǎn)品如：如聚苯胺（polyaniline），聚吡咯（polypyrrole，PPy），聚多巴胺（polydopamine，PDA）等等產(chǎn)品，除此之外我們還可以定制合成特殊的光熱治療聚合物產(chǎn)品。

5.1 聚苯胺（polyaniline）

聚苯胺是zui先被研究用作光熱治療劑的聚合物材料。聚苯胺結(jié)構(gòu)中的亞胺基團(tuán)容易受到摻雜劑（如強(qiáng)酸、過渡金屬、氧化劑等）的作用而轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺符}，其吸收峰可紅移到NIR區(qū)域，因此可應(yīng)用于光熱治療。例如，Yang等[27]制備了一種新型聚苯胺納米顆粒，在細(xì)胞內(nèi)氧化性組分的作用下，聚苯胺納米顆粒的吸收峰從570nm紅移到780 nm，并在整個(gè)NIR區(qū)域都有明顯吸收，其光熱轉(zhuǎn)換效果明顯增強(qiáng)。他們把聚苯胺納米顆粒注射到小鼠腫瘤內(nèi)，再以808 nm激光照射，之后通過組織切片可觀察到腫瘤細(xì)胞的大量凋亡和腫瘤血管的明顯損傷。

5.2 聚吡咯（polypyrrole，PPy）

PPy因其高導(dǎo)電率、出色的穩(wěn)定性和生物相容性，在生物電子器件和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面受到廣泛關(guān)注。在Fe3+的氧化作用下，吡咯單體容易聚合形成PPy納米顆粒（圖4B），并在NIR區(qū)域展現(xiàn)強(qiáng)烈的光吸收特性。Zha等制備了聚乙烯醇（PVA）包裹的PPy納米顆粒，得益于PVA的親水性，PPy顆粒在水溶液中可良好分散。他們把PPy納米顆粒注射到小鼠體內(nèi)，再以808 nm激光照射腫瘤部位，可使腫瘤區(qū)域的溫度明顯上升，經(jīng)過治療的小鼠腫瘤組織在5天后*消失。Hu等[55]對(duì)比了不同大小的PPy顆粒的光熱治療效果，發(fā)現(xiàn)尺寸較小的PPy顆?？筛玫奶嵘鉄嶂委熜Ч?。除此以外，人們還嘗試通過PPy包裹四氧化三鐵納米顆粒

制備得到的Fe3O4@PPy復(fù)合結(jié)構(gòu)既能強(qiáng)烈的吸收NIR光并轉(zhuǎn)換為熱量，還具有MRI造影功能，通過Fe3O4@PPy可實(shí)現(xiàn)診療一體化。PPy納米顆粒具有良好的生物穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，有較高的實(shí)際應(yīng)用潛力，但PPy不易生物降解，其在動(dòng)物體內(nèi)的分布和代謝途徑還有待進(jìn)行細(xì)致的研究。

5.3 聚多巴胺（polydopamine，PDA）

PDA是另一種受到廣泛關(guān)注的高分子近紅外吸收材料。作為廣泛分布于人體的黑色素的重要組成成分，PDA在生物安全性方面具有明顯優(yōu)勢。研究顯示PDA并不干擾多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞的活性和增殖能力，即使在很高劑量下，也不會(huì)產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性[57]。更重要的是，PDA已被證實(shí)在體內(nèi)可*降解[58]，相比其它共軛聚合物具有更高的安全性。在光學(xué)性質(zhì)方面，PDA具有與黑色素相似的光吸收性能，其在紫外光到可見光的范圍內(nèi)有寬波段的吸收，并且光吸收一直延伸至近紅外區(qū)域。根據(jù)此性質(zhì)，Liu等[29]探索應(yīng)用PDA作為光熱治療劑的可行性，實(shí)驗(yàn)顯示PDA納米顆粒的光熱轉(zhuǎn)換效率（η）達(dá)到40%，甚至比普遍認(rèn)可的光熱材料金納米棒（η=22%）的轉(zhuǎn)換效率還高（圖4C），細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明其具有明顯的光熱治療效果。在此之后，人們細(xì)致的調(diào)控PDA的尺寸[59]、組成[60]和表面性質(zhì)[61]，使其具備更豐富的功能[62]。Cho[59]考察了不同條件（NaOH濃度、溫度和多巴胺濃度）對(duì)PDA粒徑的影響，可輕易制備20-490 nm的PDA納米顆粒。Cai等[60]在PDA顆粒表面吸附Fe3+和ICG，得到的PDA-Fe3+-ICG顆粒在NIR區(qū)域的吸光系數(shù)明顯提高，同時(shí)表面吸附的Fe3+使顆粒具備強(qiáng)烈的MRI造影功能（縱向弛豫度r1 = 14 mM−1s-1）。荷瘤小鼠在注射PDA-Fe3+-ICG顆粒后，通過較低劑量（808 nm，1 W cm−2）的激光照射即可使腫瘤區(qū)域的溫度迅速提升至57.6 ℃，光熱治療*。

以上資料源于西安凱新生物科技有限公司

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