日前，在北京舉辦的腫瘤標(biāo)志物大師班交流會(huì)上，西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)院生化實(shí)驗(yàn)室癌癥研究中心主任Rafael Molina教授就PSA的研究發(fā)展、醫(yī)學(xué)價(jià)值及其對(duì)前列腺癌管理的應(yīng)用進(jìn)行了深入探討。

合理應(yīng)用PSA檢測(cè)輔助前列腺癌診斷與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

PSA是由前列腺上皮細(xì)胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，但其并非前列腺組織特異性。研究發(fā)現(xiàn)，在女性胎兒羊水、乳腺囊腫、乳汁和卵巢囊腫等部分體液中同樣可檢測(cè)到PSA，且女性血清中PSA處于非常低的濃度。PSA在血清中主要存在結(jié)合與非結(jié)合兩種形式，血液中絕大多數(shù)PSA與多種內(nèi)源性蛋白酶抑制劑相結(jié)合形成復(fù)合PSA，如與α1-抗糜蛋白酶（ACT）結(jié)合構(gòu)成PSA-ACT，這是血清中復(fù)合PSA的主要構(gòu)成形式，也是目前免疫學(xué)方法能檢測(cè)到的主要成分。剩余少部分PSA在血清中處于游離狀態(tài)，成為游離PSA（fPSA）。臨床檢測(cè)的總PSA（tPSA）事實(shí)僅是fPSA與PSA-ACT。

PSA標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)必須注意樣本保存以保持PSA穩(wěn)定性。歐洲腫瘤標(biāo)志物組織（EGTM）明確提出了實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中樣本保存的推薦操作方法。用于腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的血液標(biāo)本，應(yīng)在采集后3小時(shí)內(nèi)離心分離血清，并根據(jù)檢測(cè)時(shí)間，選擇正確保存條件。tPSA在2℃~8℃下可維持5天短時(shí)間穩(wěn)定，在-20℃以下可保存6個(gè)月；而對(duì)于fPSA，擬放置24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)的標(biāo)本應(yīng)保存在冷藏溫度以防PSA降解，如標(biāo)本分析需延遲超過(guò)24小時(shí)，需至少在-20℃下冷凍保存，而長(zhǎng)期保存樣本儲(chǔ)存于-70℃以下。目前，臨床正在研究tPSA與fPSA在血漿中的穩(wěn)定性，初步結(jié)果顯示它們可在2℃~8℃中穩(wěn)定保存60小時(shí)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）于1999年發(fā)布的PSA校準(zhǔn)方法（WHO 96/670）將截?cái)啵╟ut-off）值定為3.1ng/ml，一般超過(guò)10ng/ml要考慮罹患前列腺癌的可能。但研究發(fā)現(xiàn)，因血清PSA濃度在前列腺增生和前列腺炎中均有升高，前列腺良性疾病與前列腺癌在2~10ng/ml時(shí)有交叉情況，由此存在很高比例的假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。若假陰性出現(xiàn)在2~4ng/ml，可導(dǎo)致15%癌癥漏檢；當(dāng)假陽(yáng)性在4~10ng/ml出現(xiàn)時(shí)，被認(rèn)為是判斷前列腺癌的灰區(qū)，65%良性疾病會(huì)被錯(cuò)判為癌癥。此時(shí)，可通過(guò)結(jié)合fPSA計(jì)算游離前列腺指數(shù)（%fPSA），提高檢出率。在tPSA水平為4-10ng/mL的患者中，以%fPSA為標(biāo)準(zhǔn)可減少35%不必要的活檢，且檢出敏感性可達(dá)94%。

除輔助診斷外，前列腺癌應(yīng)根據(jù)血清PSA聯(lián)合Gleason評(píng)分和臨床分期分為低、中、高三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，指導(dǎo)預(yù)后和治療。Gleason評(píng)分由泌尿病理協(xié)會(huì)于2005年頒布，目前已成為前列腺癌病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)Gleason評(píng)分形成癌組織分級(jí)常數(shù)，其波動(dòng)范圍為2~10分，2分提示侵襲性zui小，10分侵襲性zui強(qiáng)。當(dāng)Gleason評(píng)分≤6且PSA＜10ng/ml及臨床分期≤T2a時(shí)，判斷為低危；若Gleason評(píng)分≤7或PSA為10~20ng/ml或臨床分期≤T2b，則屬于中危組；如Gleason評(píng)分＞7或PSA＞20ng/ml或臨床分期為T(mén)2c，說(shuō)明為高危組。

主動(dòng)監(jiān)測(cè)成為PSA診療指南推薦的保守治療策略

目前，上EGTM、歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）、美國(guó)臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)（NACB）、美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)（AUA）、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）等組織均發(fā)布了前列腺癌相關(guān)指南。Molina教授介紹了一項(xiàng)覆蓋歐洲八個(gè)國(guó)家、入組50~74歲男性人群的歐洲前列腺癌隨機(jī)篩查研究（ERSPC），將人群隨機(jī)分為定期進(jìn)行PSA篩查組與不限定是否進(jìn)行PSA檢查的對(duì)照組，篩查組進(jìn)行PSA檢查的間隔為4年，統(tǒng)計(jì)核心年齡段為55~69歲受試者的前列腺癌死亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪至第9年時(shí)，核心年齡段定期篩查組與對(duì)照組的前列腺癌死亡率之比為0.85；隨訪至第11年時(shí)，比值為0.78。近期，在《柳葉刀》雜志上公布的13年隨訪結(jié)果顯示，在55~69歲男性中，PSA篩查使前列腺癌死亡率下降了21%，且與隨訪9年和11年的結(jié)果相比，獲益呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

盡管如此，EGTM指南指出PSA篩查也存在潛在傷害，包括過(guò)度診斷和隨之而來(lái)的過(guò)度治療。對(duì)其缺陷和對(duì)死亡率降低的進(jìn)一步量化評(píng)估仍是決定人群是否進(jìn)行PSA篩查的先決條件。為降低臨床診斷為低級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者過(guò)度治療的比率，采取定期DRE、PSA檢測(cè)及定期活檢等手段的主動(dòng)監(jiān)測(cè)成為當(dāng)前保守治療的主要策略，低風(fēng)險(xiǎn)組患者可選擇觀察等待病情進(jìn)展情況而延遲干預(yù)治療方案。EAU 2011年指南建議了進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者指征，主要包括臨床分期T1-T2分化良好的前列腺癌患者，Gleason評(píng)分≤6、PSA<10 ng/ml、陽(yáng)性活檢數(shù)≤3或每條穿刺標(biāo)本腫瘤≤50%的低?；颊?。

Molina教授表示：“篩查前，建議醫(yī)生和患者討論檢測(cè)項(xiàng)目的選擇、益處和可能的副作用，以便患者根據(jù)情況作出自己的選擇，對(duì)有早期診斷要求的人群不應(yīng)拒絕進(jìn)行PSA篩查。”然而，由于tPSA檢測(cè)方法多樣，不同廠商試劑、不同檢測(cè)方法之間差異水平達(dá)10%~40%。Molina教授指出：“PSA檢測(cè)方法的不一致使其價(jià)值長(zhǎng)久存在爭(zhēng)議。由于不同檢測(cè)方法產(chǎn)生結(jié)果不同，PSA就會(huì)失去其在診斷和預(yù)后方面的重要價(jià)值。”為提高PSA檢測(cè)特異性、增強(qiáng)應(yīng)用價(jià)值，臨床醫(yī)生需結(jié)合年齡特異性參考范圍、PSA抗原密度（PSA/D）、速率（PSAV）、游離與總PSA比（f/t）、外周帶PSA（PSA-TZD）檢測(cè)等附加指標(biāo)綜合判斷。

雖然當(dāng)前不同的PSA檢測(cè)方法之間差異仍較大，但隨著診斷技術(shù)的改進(jìn)，PSA檢測(cè)度正在不斷提高。羅氏診斷Elecsys PSA和fPSA檢測(cè)擁有WHO標(biāo)準(zhǔn)溯源，只需一管血，18分鐘就能為臨床提供準(zhǔn)確結(jié)果和高醫(yī)學(xué)價(jià)值信息，同時(shí)為患者長(zhǎng)期隨訪提供了可靠依據(jù)，有助于實(shí)現(xiàn)前列腺癌管理。來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)