淺議水針劑配藥、滅菌生產(chǎn)工藝設計

郭維圖　丁秀媛

　　水針劑由于藥物在水中分散度大吸收快而呈現(xiàn)的作用和療效顯著，又因劑量準、療效快、品種多、適用廣及其在急救中的重要作用，所以近幾年來無論產(chǎn)量或品種上都得到迅速的發(fā)展。但由于注射劑直接注入組織或血管進行治療，當溶液中含有不溶性異物或外界侵入微生物及致熱性物質(zhì)時，對患者將導致某種程度的潛在性危險及不良效果，而污染微生物或不溶性異物等主要來自生產(chǎn)過程，如原輔料及水不純，設備與管件材質(zhì)和結(jié)構(gòu)不合理或不潔而導致污染，膠塞與水針劑容器及隔離膜的微?；蛏a(chǎn)環(huán)境空氣的塵粒等等。限于篇幅，本文僅從工藝控制與設備、管道及其附件的設計與選擇略議。

1　藥液配制
　　配制藥液所需的原料、輔料、溶劑，應符合“中國藥典”或地方藥品標準及附加檢查基礎(chǔ)上的“廠標”及必要的“小試”與預檢合格后方可投入大批量生產(chǎn)，以對患者負責的精神來確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此應該對下列工序和設施給予保證，使“GMP藥品生產(chǎn)管理”概念得以完整的體現(xiàn)。
1.1　保證配藥工藝用水質(zhì)量是生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)　原輔料中注射用水是水針劑極其重要的原料之一，所以其質(zhì)量不能掉以輕心。注射用水的質(zhì)量檢查除一般蒸餾水項目外尚須通過熱原檢查。熱原一般指某些能致熱的微生物代謝物，而微生物代謝產(chǎn)物中的內(nèi)毒素是造成熱原反應的zui主要因素。注射水含熱原是注射劑污染源的主要原因。由于蒸餾器結(jié)構(gòu)欠合理，操作及貯藏容器，放置時間過長等，或輸送系統(tǒng)受微生物污染，或過濾器的過濾精度未滿足生產(chǎn)要求等等都會產(chǎn)生污染熱原。因此對造成注射水受污染的原因有必要進行分析采取相應的對策。如用于針劑配液的注射用水必須以純水為水源經(jīng)蒸餾而制備。純水（去離子水）必須用飲用水為源，經(jīng)離子交換后制備。其組合方式（離子交換柱與電滲析器）則應視飲用水含鹽量而定并以能符合純水水質(zhì)要求為原則。由于水質(zhì)要求高（電阻率≥1MΩ/cm，導電率≤1MΩ/cm，無細菌熱原，用蒸餾法能有效地除去水中細菌、熱原和其他大部分有機物質(zhì)。
　　由于注射水（WFI）具有高電阻率，尤其在高溫時對設備是一種極為腐蝕性的溶劑。因此，對用于制備、貯存、輸送的裝置結(jié)構(gòu)材料的選擇十分重要，過液零部件表面光潔度也有嚴格要求。鈦在抗腐蝕方面優(yōu)于其它金屬，但價格昂貴，故在權(quán)衡其經(jīng)濟效益的情況下，可以使用鈦復合鋼板。
1.2　配藥工藝
1.2.1　原輔料應符合質(zhì)量標準，嚴格按配方準確計量　用于配藥的原輔料須按藥典的質(zhì)量標準進行校驗測出實際含量，注射用水應在12小時內(nèi)使用，針劑用活性炭須符合標準，按處方規(guī)定和配液量計算出各原輔料用量，投料量可按下式計算：
　　　 　　　　　（1）
　　　原料理論用量=實際配液數(shù)×成品含量%　　　　　　　　　　　　　（2）
　　　實際配液數(shù)=實際灌注數(shù)+實際灌裝時損耗量　　　　　　　　　　　（3）
1.2.2　藥液的配制　其方法可分為濃配與稀配兩種，前者一次性地將原料加入部分溶媒中，加熱過濾后再加入剩余溶媒精濾，此法適用于質(zhì)量較差的原料。后者一次性地將原料加入溶媒中配成所需濃度，再行過濾。目前多數(shù)藥廠不論是水針或輸液的配藥仍以濃配法為主。在一般配藥操作中，對不穩(wěn)定的藥物須加入預先已溶入增穩(wěn)附加劑的溶媒中，含量較低則應先將藥物溶于少量溶媒后再加入大量溶媒中，以防損失或濃度不均。對質(zhì)量較差的原料則可加入0.02%～1%針劑炭吸附分離雜質(zhì)。使用時需注意酸堿性，它僅適用于微酸性溶液，在堿性溶液中反而起解吸作用。煮沸僅為提高吸附速度但吸附量則下降，為此，應將液溫降至45～50℃靜置后過濾效果為佳。
1.3　正確選擇過濾介質(zhì)，逐級提高藥液過濾精度以穩(wěn)定藥液質(zhì)量　藥液過濾以提高澄明度與消除熱原為主要目的，故過濾須分深層過濾與精過濾兩個步驟，深層過濾（即粗濾）主要為除去藥液中的微粒或吸附于微粒上的部分細菌熱原，以減少精濾中介質(zhì)阻力，提高濾速和精度及藥液的澄明度。精濾則為除去更小的微粒及活的或死的微生物而得到澄明不含微生物的藥液，這是確保灌裝前藥液質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，應提醒注意的是，屬除菌過濾者應在相應的潔凈度條件下進行。
　　藥液質(zhì)量主要包含藥物含量、澄明度與熱原，因此，配藥的工藝流程設計與設備選擇十分重要。過濾器的選擇，直接關(guān)系到藥液的質(zhì)量，通常藥液（包括脫炭）過濾是利用離心泵等輸送懸浮液所形成的壓力作過濾的推動力，壓力一般為3～5kgf/cm²，普通離心泵現(xiàn)在已為加工精度較高及結(jié)構(gòu)簡單的不銹鋼衛(wèi)生式離心泵取代。決定濾速的主要因素是濾餅兩側(cè)的壓力差和影響濾液通過，濾餅的阻力。為方便讀者選擇合適的濾器，就幾種過濾過程中適用的粒子范圍和常見的幾種過濾器的應用范圍提供參改。
1.3.1　膜分離技術(shù)及其應用　把一薄膜置于溶液中，膜對溶劑或溶質(zhì)具有選擇透過性，即膜或使溶劑通過或使溶質(zhì)通過，前者稱滲透，后者叫滲析。這種利用膜的選擇透過性使溶劑與溶質(zhì)分離的方法，統(tǒng)稱為膜分離法。而作為新興的膜分離技術(shù)——反滲透和超過濾，則是近30年來發(fā)展起來的。
　　1975年美國已確認反滲透法生產(chǎn)的精制水可用于注射用水。利用膜可截留微粒和熱原的特性，現(xiàn)已采用“并合”法，從而獲取了制劑水。其次可用于除去藥液中的熱原，如NaCl注射液、5%和10%葡萄注射液、*等。逐可廣泛用于生物制劑的濃縮與分離和在中藥制劑中分離無效成分以提高中藥制劑的質(zhì)量。超濾工藝用于中藥提取分離是可行的，比原有的水提醇沉法更節(jié)省工時和能原，省去大量乙醇等化學原料，并有更好的質(zhì)量。
1.3.2　濾棒濾器　①常見的介質(zhì)有陶質(zhì)砂濾棒，硅澡土或素瓷濾棒，聚乙烯燒結(jié)棒、有色冶金粉末燒結(jié)濾棒等。此類過濾器的特點是深層過濾效果好，濾速快，可選擇的規(guī)格范圍較廣。陶質(zhì)砂濾棒孔徑8～12μm，5～7μm，3～4μm等，但砂棒脫砂較嚴重，較強吸附藥物及會改變藥液pH與吸留較多藥液，此外還有易磨損，不耐外力沖擊在溫度劇變時易炸裂等缺點。②微孔PE、PA燒結(jié)濾過濾器。其過濾面積可在1～200m²間選擇，其特點是化學性能可耐酸、堿、鹽和其它化學溶液，可用壓縮空氣反吹再生，有一定機械強度、重量輕、不易損壞。PE管可耐80℃，PA管為120℃，微孔孔徑由5～12μm多種規(guī)格選擇。但不耐長時間較高溫度，存在易老化問題，故使用壽命和耐沖擊都不如金屬粉末燒結(jié)棒。③JLS型過濾器具有、節(jié)能、安全、可靠的*性和經(jīng)濟性，廣泛應用于抗菌素空氣凈化（可用作總空氣過濾器、分過濾器），針劑用空氣，惰性氣體的凈化。濾除≤0.5μm微粒效率達到99.999%，能力可在0.1～80m³/min范圍內(nèi)選用。另一種SDA微孔鈦濾器，能濾除5μm以上的微粒，具有耐腐蝕、壽命長、耐高溫、耐磨損、強度好、無微粒脫落、不吸附主藥成分等優(yōu)點，可用于液體、氣體的粗濾，規(guī)格有0.07～0.76m²，精度范圍5，10，15，30，50μm。以上幾種過濾基本上用于配藥的粗濾（即深層過濾）上，為減少堵孔導致增加過濾介質(zhì)的阻力，提高過濾的速度和精度，須根據(jù)藥液的澄明度、無熱原的要求有程序選擇不同孔徑大小的微膜過濾，以達到上述目的。
1.3.3　微膜過濾器的應用與選擇　目前國內(nèi)應用較多的是醋酸纖維素和硝酸纖維混合膜、尼龍6膜，由于它具有孔徑小的特點，所以截留微粒的能力強，又因孔徑大小均勻、不泄漏，所以效果好，因無過濾介質(zhì)遷移故藥液澄明度高，不吸附、不影響藥液pH值而且熱穩(wěn)定，但有易堵塞等缺點。用于注射劑精過濾者可選用0.45，0.65，0.8μm，用于除菌者可選用0.45μm以下孔徑的濾膜。為防止輸送系統(tǒng)中帶入微粒，故在灌裝前應有終端過濾。這可裝于管道中的管道過濾器上或柱塞的終端。尤其是管道的終端上應注意管內(nèi)的壓力穩(wěn)定，高位槽應有一定的液位高度，因此須利用zui高與zui低液位（兩個限位）做離心泵的電氣開關(guān)，以保持管內(nèi)壓力穩(wěn)定。
1.4　管道閥門及其連接件的選擇須與“GMP”相接軌以防止微生物污染　因為純水、注射用水的貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，其管道不應有不循環(huán)的靜止角落，并規(guī)定滅菌、清洗周期。因此，對設備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)和加工精度都應滿足上述要求，例如用于配制含氯根的電介質(zhì)溶液的配制罐，普通不銹鋼（即1Cr18Ni9Ti）在含氯根溶液中易產(chǎn)生點腐蝕；而搪玻璃設備則外表面粗糙、笨重、不耐沖、罐易損壞、傳熱速度低等不足，因此，有的工廠選用復合鈦板來加工配藥罐，雖其價較普通不銹鋼高一倍，但其使用周期卻遠不止一倍。此外，由于加熱和冷卻均較搪玻璃為優(yōu)，有利縮短生產(chǎn)周期和節(jié)約能源。為便于清洗和防止微生物污染，要求對設備內(nèi)壁和焊縫都應拋光。藥液的輸送是通過管道，輸送系統(tǒng)是由泵、閥門、管道及其連接件組成，因此，接觸藥液的材料必須符合防腐要求，采用SUS316L為宜，連接方式應以清潔連接為宜，由具有光潔面層的管道、快速卡箍閥門，快開卡箍連接件及其它管件組成易于清潔和盡量減少微生物生長的衛(wèi)生輸送系統(tǒng)。在這個系統(tǒng)中提倡采用清潔接頭，目的是保證連接另件的內(nèi)徑*對準，這可盡可能減少形成隙間腐蝕或產(chǎn)品污染的機會。此外，安裝時應注意選用標準墊片和對準裝配，使墊片和管子的內(nèi)徑平齊并準確的位于二套圈處，使其達到既密封又不留液污染之目的，這種高精度要求的管道輸送系統(tǒng)及具有不同精度要求的過濾設備，配藥裝置國內(nèi)已有福爾公司成套生產(chǎn)與供應。